Role autofagie v cílené léčbě maligního melanomu.

Incidence maligního melanomu se v posledních desetiletích celosvětově zvyšuje. Jen v České republice se jeho výskyt mezi lety 1997 a 2007 zvýšil z 5 na 23 případů na 100 000 obyvatel ročně. Tento nádor představuje pouze 4% ze všech kožních malignit, odpovídá ale za téměř 80% úmrtí na rakovinu kůže. Současná terapie metastatického melanomu je založena zejména na podávání chemoterapeutik, která však bývají cytotoxická i pro zdravé tkáně pacienta a jejich užití s sebou nese řadu negativních vedlejších účinků. Pokročilejší stadia maligního melanomu navíc bývají ke klasické léčbě rezistentní, a mají velice špatnou prognózu – pravděpodobnost pětiletého přežití je u nich kolem 6 procent.

Již dříve jsme prokázali, že látka SB202190, inhibitor kinázy p38, indukuje v buňkách maligních melanomů autofagii. Autofagie je proces, při kterém dochází k lysozomální degradaci proteinů/organel v buňkách. Umožňuje dlouhodobé přežití buněk ve stresových podmínkách nebo také navozuje smrt buněk – povaha odpovědi závisí na buněčném typu a charakteru stresového podnětu. Autofagie byla také dokumentována u některých typů nádorů během léčby a bylo prokázáno, že právě autofagie může buňkám některých nádorů udělovat rezistenci k cytostatikům.

Naše výsledky ukazují, že přežití buněk maligního melanomu po působení inhibitoru SB202190 může být závislé na aktivaci autofagie. Dále jsme také zjistili, že kombinace SB202190 s farmakologickými inhibitory autofagie (3-metyladenin, bafilomycin A1, LY294002, chloroquin) významně snižuje viabilitu buněk studovaných melanomových linií. Toho by mohlo být potencionálně využito k selektivní eliminaci buněk maligního melanomu pomocí kombinace inhibitoru p38 s dalšími inhibitory intracelulárních procesů.

Buňky byly v našich testech také podrobeny působení SB202190 a inhibitorů autofagie v kombinaci s gossypolem, který působí jako přírodní inhibitor antiapoptotických proteinů rodiny Bcl-2. Výsledky ukazují, že po působení této kombinace dochází ke spuštění buněčné smrti ve velmi vysokém procentu buněk maligního melanomu, že stres vyvolaný inhibitorem SB202190 mohou buňky maligního melanomu přežívat díky vysoké expresi antiapoptotických proteinů rodiny Bcl-2 a jejich inaktivace postačuje k vyvolání smrti u významného procenta buněk.

Z našich výsledků je zřejmé, že modulace autofagie/apoptózy by mohla mít v cílené terapii maligního melanomu značný potenciál. Studium příčin a mechanizmů přežívání melanomových buněk ve stresu způsobeném léčbou je vysoce aktuální, jeho výsledky mohou pomoci významně zvýšit účinnost některých léků užívaných a testovaných k terapii maligního melanomu.