Rozdíly v nežádoucích účincích inhibitorů aromatázy na kardiovaskulární systém

Hormonální léčba patří mezi nejstarší a nejbezpečnější ověřenou léčbu zhoubných nádorů, hlavně u zhoubného onemocnění prsu. Její využití je jednak v terapii časného karcinomu prsu (tj. nemoc je lokalizovaná na oblast prsu a stejnostranné axily), kde se klinicky aplikuje v rámci neoadjuvantní léčby před operaci nebo radioterapii, nebo hlavně jako adjuvantní léčebná modalita po operačním odstranění tumoru, radioterapii evet. chemoterapii, jednak je hormonální léčba využívaná také v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Hormonální léčba obecně vychází z předpokladu, že růst, proliferace, metastazování buněk zhoubného nádoru je závislý na hormonech produkovaných v lidském organismu, které se vážou na speciální receptory na nádorových buňkách. TJ karcinomu prsu se jedná o estrogenové (ER) a progesteronové receptory (PR). Cílem hormonální léčby karcinomu prsu je tedy zablokování vazby ženských pohlavních hormonů na ER a PR na nádorových buňkách. Historie hormonální léčby spadá do konce 19. století, kdy skotský chirurg sir Beatson provedl u premenopauzální nemocné s generalizovaným karcinomem prsu bilaterální ovarektomii, kdy léčebná odpověd trvala plných 36 měsíců. Postupně byly snahy o různé metody eliminující vlivy pohlavních hormonů na buňky nádorů, dnes již mnohé jsou obsolentní (hypofyuzektomie apod.). Další zásadní vývoj souvisí s objevem již zmiňovaných receptorů pro pohlavní hormony v 60 letech 20. století. Nutno však dodat, že ne všechny zhoubné nádory exprimují hormonální receptory (cca 20-25%), tady bylo zjištěno pozorováním, že hormonální léčba nemá klinicky ověřený benefit. Pro aplikaci hormonální terapie u karcinomu prsu je tedy nutno znát status exprese ER a PR. Objevením hormonálních receptorů a aplikace hormonální terapie při léčbě karcinomu prsu v případě jejich exprese byla vlastně zahájená takzvaná éra cílené onkologické léčby. U premenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu je nutno v prvním řadě odstranění vaječníků jako vydatného zdroje tvorby pohlavních hormonů. To lze učinit chirurgickou ovarektomii nebo pomocí ozáření. Tyto dvě metody vyřadí z funkce vaječníky ireversibilně. novou a pro nemocné nejlépe tolerovanou možností je zablokování tvorby pohlavních hormonů pomocí aplikace analog gonadotropin uvolňujícího hormonu. Mezi nejvíc používaný preparát v praxi patří goserelin, který se aplikuje nejčastěji v měsíčním intervalu i.m. injekci. Minimální délka podávaní je 2 roky, nyní se vedou diskuze, jestli není lepší preparát aplikovat až po dobu 5 let. Po ukončení terapie goserilinem dochází k obnovení funkce vaječníků. Mezi další možnosti hormonální terapie je přímé ovlivnění hormonálních receptorů. Tamoxifen je preparát, který se chová jako antagonista ER a zabrání vazbě pohlavních hormonů na receptory. Zjistilo se ale, že tamoxifen si uchovává částečně agonistickou aktivitu na tkáně muskoloskeletu a na sliznici endometria. Proto se dnes mluví jako o selektivním modulátoru estrogenových receptorů (ŠERM). Další možnosti ovlivnění funkce ER je kromě vazby i následná down regulace. Mluví se o skupině selektivních deregulatoru estrogenových receptorů (SERD). Mezi látky uplatňující se v této skupině patří fulvestrant, jež je indikován zatím jenom v léčbě metastazujícího karcinomu prsu, i když běží klinické studie zkoumající jeho efekt v adjuvantní terapii časného karcinomu prsu. Jeho (ne)výhodou je aplikace lxměsíc formou im injekce. Další možnosti inhibice hormonálních receptorů je aplikace vysokých dávek progestinů - např. megestrol acetát, jež je ale indikován většinou již jako vyšší linie generalizovaného karcinomu prsu. Poslední skupinu léku, které se užívají již v léčebné praxi pokročilého ale i časného karcinomu prsu jsou inhibitory aromatáz. Aromatáza je enzym, který katalyzuje proměnu androstendionu a testosteronu na estrogeny u postemenopauzálních žen v tukové tkání, v nadledvinách, v játrech. Inhibitory aromatázy byly postupně objevované a dnes jsou k dispozici tři generace léčiv této skupiny. První generace, nazývaná i jako neselektivní IA kromě inhibice aromatázy také interferovala s tvorbou steroidných hormonu cortexu nadledviny, při její užití bylo potřebná nutná substituční terapie. Postupně byla vyvinutá II. a posléze i III. generace, která je mnohem selektivnější, mnohem účinnější a mnohem bezpečnější. V tomto článku se tedy zaměříme na inhibitory aromatázy III. generace ohledně bezpečnosti a tolerance léčby, a případné rozdíly mezi jednotlivými preparáty. Tamoxifen byl po léta považován jako zlatý standart hormonální léčby časného karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy snižoval absolutní riziko rekurence onemocnění (lokální rekurence nebo vzdálená, event. vznik kontrolaterálního karcinomu prsu) přibližně dle různých metanalýz cca o 15%. Doporučena adjuvantní terapie je 5 let, delší podávaní zhoršuje výsledky (zřejmě vznik resistence). Avšak jenom třetina nemocných je uchráněná rekurence, která vzniká s největším rizikem po 2 letech od odstranění tumoru a dále při užívaní tamoxifenu při adjuvantní léčbě je zvýšení riziko vzniku život ohrožujících komplikací. Jedná se převážně o vznik tromboembolických příhod a vzniku karcinomu endometria. Tyto účinky souvisejí s paradoxní estrogenovou aktivitou tamoxifenu na určité tkáně. Proto se v dnešní době do terapie časného karcinomu prsu stále více protlačuji právě inhibitory aromatázy III. generace, které prokázaly signifikantní snížení rizika lokální nebo vzdálené rekurence onemocnění u hormonálně positivního karcinomu prsu. Inhibitory aromatázy jsou u časného karcinomu prsu v adjuvantní léčbě používané v různých léčebných schématech. IA lze užít jako léčbu iniciální (upfront) po dobu 5 let místo tamoxifenu. Další možnosti je nemocnou, která je 2-3 roky na primární léčbě tamoxifenu převést na inhibitor aromatázy (tzv. switch adjuvance). Dále bylo zjištěno, že riziko rekurence onemocnění přetrvává i po 5 letech po odstranění primárního tumoru, a to hlavně u nemocných s positivními hormonálními receptory. Proto se stále více do popředí dostává pokračování adjuvantní léčby i po 5 letech terapie tamoxifenem a to inhibitorem aromatázy (prodloužená adjuvance tamoxifenem nad 5 let, jak již bylo zmíněno, zhoršuje léčebné výsledky). Poslední možnosti je sekvenční léčba, to znamená po 2-3 letech tamoxifenu převedení na inhibitor aromatázy a naopak. Tady je nutno zdůraznit rozdíl mezi sekvenci a switch adjuvanci, ve které jsou nemocné dle studii randomizované po 2-3 letech léčby tamoxifenu, kdežto u sekvence je randomizace již před zahájením terapie tamoxifenem. Vzhledem ke skutečnosti, kdy léčba s užití inhibitorů aromatáz trvá i několik let je nutno brát na vědomí i nežádoucí účinky této skupiny léčiv a případné rozdíly mezi jednotlivými inhibitory aromatázy III. generace. Inhibitory aromatázy III. generace lze rozdělit do dvou skupin. Nesteroidní jsou založeny na imidazolu. Patří sem anastrozol a letrozol. Obě látky soupeří s endogenními substráty o cytochrom P450 aromatázy, kde se váží na železo hemové složky reversibilní vazbou. Mezi steroidní inhibitory aromatázy patří exemestan, což je analog androgenu a soupeří s androstendionem a testosteronem o cytochrom P450 podjednotky aromatázy a jeho štěpné produkty následně ireversibilně koordinační vazbou vyřazují aromatázu z činnosti. Mezi nečastější nežádoucí účinky IA patří jejich vliv na kardiovaskulární systém. Bylo prokázáno, že u žen po menopauze dochází k nárůstu rizika vzniku aterosklerózy přibližně trojnásobně. V rámci hormonálně substituční terapie zdravých postmenopauzálních žen dle výsledku posledních randomizovaných studií (HERS, ERA) nebylo při dodání exogénních estrogenu pozorován rozdíl mezi léčenou skupinou a skupinou bez aplikaci estrogenu. Zdá se tedy velmi pravděpodobné, že protektivní charakter estrogenu závisí významně hlavně na estrogenech endogenních. Riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění se dále zvyšuje v přítomnosti onkologického onemocnění, nemocné s karcinomem prsu mohou být postižené tromboembolickými komplikacemi v důsledku poruch fyziologických antitrombických systému nebo převládnutí protrombotických aktivit, nádorové buňky dále mohou aktivovat trombotický systém, a to jednak přímo, což vede k tvorbě trombinu, jednak nepřímo prostřednictvím mononukleárních buněk s následnou produkcí různých cytokinů, což v konečném důsledku vede taky k tvorbě a expresi různých prokoagulačných faktorů. Zilní tromboembolické příhody mohou být naopak prvním projevem dosud okultního onkologického onemocnění, a to nejenom u karcinomu prsu, ale hlavně u nádorů z GIT. Bylo dále prokázáno, že léčebné postupy jako chemoterapie, ale i hormonální léčba (kupř. progestiny, tamoxifen) vedou k dalšímu zvýšení již tak celkem vysokého rizika vzniku tromboembolických komplikací. Uvádí se, že u pacientek s karcinomem prsu léčených chemoterapii je incidence trombózy v rozmezí od 1.3% (I.-III - stadium) do 17.6% (generalizované stadium). Molekulární rozdíly mezi anastrozolem, letrozolem a exemestanem by také mohly vysvětlit drobné rozdíly v inhibici celkové tělesné aromatizace a tím pádem taky následnou supresi plasmatických estrogenu. Je zřejmé, že snížení koncentrace endogenních estrogenu je spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Účinek nesteroidních IA anastrozolu a letrozolu na potlačení celkové tělesné aromatizace zkoumala randomizovaná studie, ve které bylo 12 postmenopauzálních nemocných s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER randomizováno na 6 týdenní podávaní 1 mg anastrozolu nebo 2.5 mg letrozolu. Léčba anastrozolem potlačila celkovou tělesnou aromatizaci o 97.3%, léčba letrozolem o 99.1%. Této hodnoty znamenali u anastrozolu 81% a vyšší supresi estronu, estradiolu a estrosulfátu, u letrozolu to znamenalo supresi 84% a vyšší. Účinkek exemestanu na potlačení celkové tělesné aromatizace zkoumala studie u deseti postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, výsledkem byl pokles o 97.9% a suprese metabolitu byla 92% a výše. Této hodnoty suprese endogenních estrogenu mohou vysvětlovat některé rozdíly v nežádoucích účincích mezi jednotlivými zastupiteli inhibitorů aromatázy. Konkrétní výsledky jednotlivých studii při užití inhibitorů aromatáz v léčbě časného nebo generalizovaného karcinomu prsu a jejich účinek na kardiovaskulární systém budou součástí příspěvku v rámci BOD 2009.