Současné možnosti terapie recidiv karcinomu děložního hrdla

Konference: 2012 17. ročník sympózia Onkologie v gynekologii a mammologii

Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory

Téma: Recidivující karcinom hrdla a těla děložního a varia

Číslo abstraktu: 33

Autoři: MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.; MUDr. Helena Kolářová; MUDr. Jana Kalvodová

Incidence karcinomu děložního hrdla v České republice stále patří k jedné z nejvyšších v Evropě. Její hodnota byla v roce 2008 19,15/100 000 žen. Ve srovnání se zeměmi (např. Finsko, Izrael, Nizozemí), kde dlouhodobě probíhá organizovaný screening cervikálních prekanceróz, je uvedená incidence v České republice několikanásobně vyšší.

K recidivě onemocnění dochází nejčastěji v průběhu prvních dvou let od ukončení léčby. Medián časového intervalu vzniku recidivy je 17 měsíců od ukončení léčby. U stadia IB – IIA dochází k recidivě v 10 až 20 %, u stadia IIB – IVA je to již 50 až 70 %. Prognóza pacientek s recidivou nemoci je špatná – přežití v délce jednoho roku dosahuje pouze 15 až 20 % nemocných. Recidivy můžeme dělit na lokoregionální a vzdálené. Vzdálené metastázy nejčastěji postihují plíce, skelet, břišní dutinu, paraaortální a supraklavikulární uzliny. Odpověď na léčbu recidiv závisí na mnoha faktorech, jedním z nich je lokalizace recidivy onemocnění. Nachází-li se metastáza mimo místo, které bylo dříve ozářeno, je  pravděpodobnost léčebné odpovědi vyšší a naopak.

Chirurgická léčba

Operační léčbu lze nejčastěji zvážit u lokálních recidiv v malé pánvi, za předpokladu vyloučení vzdálené diseminace procesu. Možné chirurgické řešení spočívá v exenterační operaci pánve, což je výkon, který je i v současnosti zatížen stále vysokou morbiditou i mortalitou.

Vlastní chirurgický výkon se skládá z několika fází:

  1. peroperační stagingové vyšetření – vyloučení postižení lymfatických uzlin pánevních a paraaortálních.
  2. ablativní část výkonu – modifikace, která je upravena podle svého rozsahu na přední (zachová se rektum), zadní (zachová se močový měchýř a uretra) a totální exenteraci
  3. rekonstrukční fáze (rekonstrukce pánevního dna, pochvy, derivaci stolice a moči) je důležitá z hlediska zachování kvality života.

Mezi základní podmínky k provedení operace, které musí být splněny, patří – uspokojivý zdravotní stav, vyloučení postižení pánevních a paraaortálních uzlin, event. jiných vzdálených metastáz, recidiva v pánvi nesmí infiltrovat stěnu pánevní a v neposlední řadě vyčerpávající kompletní informace pacientky včetně jejího souhlasu s operací.

Nejčastější indikací výkonu je progrese nebo recidiva nádoru po  předchozí primární léčbě. Mortalita u tohoto výkonu dosahuje téměř 10 %. Hlavní příčinou peroperační mortality je nezvladatelné krvácení. Morbidita (časná i pozdní) dosahuje více než 60 %. Výsledky na velkých souborech pacientek, které podstoupily tento mutilující operační výkon, ukazují i přes vysokou morbiditu a mortalitu výrazné prodloužení přežití.

Radioterapie

Kurativní radioterapie je rovnocennou alternativou chirurgické léčby u stadii i – IIA, je metodou volby u vyšších stadií (IIB – III). U stadia IV je radioterapie používána jako paliativní léčba, která musí být individuálně uvážena. Z uvedeného vyplývá, že většina pacientek s prokázanou recidivou radioterapii nebo chemoradioterapii již podstoupila v rámci primární léčby sv nemoci. Tento fakt výrazně limituje opětovné použití radioterapie.

U žen pouze po chirurgické léčbě s prokázanou recidivou nemoci v pánvi lze použít radikální radioterapii nebo chemoradioterapii. Úspěšnost léčby závisí na lokalizaci recidivy. Kritickými orgány z hlediska vedlejších nežádoucích účinků jsou močový měchýř, rektum a kličky střevní. Radioterapii s paliativním záměrem můžeme použít i v léčbě vzdálených recidiv. Zevní radioterapie je indikována k ozáření uzlinových, plicních nebo kostních metastáz. Zde mohou být kritickými orgány, které limitují dávku, např. ledviny nebo mícha.

Chemoterapie

Cytostatická léčba se běžně používá nejčastěji v kombinaci s radioterapií (konkomitantní chemoradioterapie) u FIGO stadií IIB – IVA. U recidiv chemoterapie plní funkci paliativní léčby, a proto je vždy nutno pečlivě vážit její možný přínos a současně ovlivnění kvality života pacientky. Volba cytostatika závisí na celkovém stavu ženy, předchozí léčbě a lokalizaci recidivy. Mezi nejúčinnější cytostatika patří cisplatina, ifosfamid, topotecan, paklitaxel, vinorelbin a karboplatina. Poměrně často před lékařem vyvstává fakt, že pacientka byla již primárně léčena chemoradioterapií obsahující cisplatinu. V roce 1981 (GOG-26) byla prokázána 38% účinnost cisplatiny v léčbě spinocelulárního karcinomu hrdla děložního. Cisplatina se stala základním stavebním kamenem chemoterapie této nemoci. V roce 1997 byly k dispozici výsledky studie GOG-110, která hodnotila režimy: cisplatina v monoterapii, cisplatina + ifosfamid a cisplatina + mitolactol. Výsledky potvrdily statisticky významnou vyšší účinnost kombinace cisplatina + ifosfamid (31 %) proti cisplatině v monoterapii (18 %) u žen s recidivou nemoci. Současně však nebyl zjištěn rozdíl v celkové délce přežívání. To vedlo k hledání dalších alternativních režimů. Klinická studie GOG-149 (2002) hodnotila dvě ramena (cisplatina + ifosfamid versus bleomycin+ifosfamid+cisplatinu). Léčebné odpovědi byly v obou ramenech téměř identické. Ve skupině s bleomycinem však byla vyšší incidence vedlejších účinků. Studie GOG-169 (2004) posuzovala kombinaci paklitaxel+cisplatina proti cisplatině v monoterapii. Studie potvrdila statisticky významné zlepšení v celkové odpovědi (37 % cisplatina + paklitaxel proti 19 % cisplatina v monoterapii) a PFS (4,8 proti 2,8 měsíce).

Avšak výsledky celkového přežívání se bohužel opět statisticky významně nelišily (9,7 proti 9 měsícům). Důležité změny přinesla studie GOG-179 (2005) – hodnotila tři ramena (cisplatina v monoterapii, kombinaci cisplatina + topotekan a kombinaci cisplatina, methotrexát, vinblastin a doxorubicin – MVAC). Vzhledem k výrazné toxicitě MVAC byl nábor pacientek do tohoto ramene předčasně ukončen. Výsledky studie potvrdily převahu kombinace cisplatina + topotekan nad cisplatinou v monoterapii. Proto v roce 2006 byla kombinace cisplatina + topotekan schválena pro léčbu pacientek s recidivou karcinomu hrdla děložního.

Studie GOG-204 (2008) randomizovala pacientky do čtyř ramen. Každé rameno obsahovalo jako základ cisplatinu (50 mg/m2) a k ní bylo  přiřazeno další cytostatikum: paklitaxel – 135 mg/m2 v 24 hod. infůzi (PC), vinorelbin – 30 mg/m2 bolus v D1+8 (VC), gemcitabin – 1000 mg/m2 i.v. D1+8 (GC) a topotekan – 0,75 mg/m2 30min. infůze D1– 3 (TC). Studie zahrnovala soubor pacientek ve stadiu IVB nebo s recidivou cervikálního karcinomu. Cílem studie bylo vyhodnocení toxicity a léčebné odpovědi u jednotlivých kombinací cytostatik.

Mediány hodnot celkového přežití (OS), období bez progrese (PFS) a léčebné odpovědi (RR) uvádí tabulka č. 1. Žádný z hodnocených režimů nepředčil referenční skupinu (PC).

Tabulka 1: Mediány hodnot celkového přežití (OS), období bez progrese (PFS) a léčebné odpovědi (RR) dle jednotlivých režimů – studie GOG – 204.

Chemoterapie

Léčebná odpověď

(%)

Období bez progrese
(měs.)
Celkové přežití
(měs.)
PC 29,1 5,82 12,87
VC 25,9 3,98 9,99
GC 22,3 4,70 10,28
TC 23,4 4,57

10,25

Biologická léčba

Cílená biologická léčba má své pevné pozice již v terapii několika karcinomů (mléčná žláza, ledviny, rektum apod.), kde jsou tyto nové léky již součástí léčebných protokolů. Možnosti biologické léčby jsou intenzivně zkoumány i u gynekologických malignit. Overexprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a receptorů pro endotheliální růstový faktor (EGFR) je spojována s výrazně horší prognózou karcinomu děložního hrdla. U této nemoci je biologická léčba zatím předmětem klinických studií. Nejvíce se výzkum zaměřuje na bevacizumab – rekombinantní monoklonální protilátku působící proti VEGF-A. Studie zkoumají jeho účinnost jak v monoterapii, tak v kombinaci s topotekanem a cisplatinou. Možnostmi blokády receptorů pro endotheliální růstový faktor (EGF) se zabývají studie hodnotící účinek monoklonálních protilátek cetuximab, matuzumab a panitumab. i tyto protilátky jsou zkoumány jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými cytostatiky. Jako další možnost cílené biologické léčby se jeví použití „malých molekul“ – inhibitorů tyrozinkináz (gefitinib, erlotinib).

Závěr

Léčba recidivy cervikálního karcinomu je svízelná a málo úspěšná. Do úvahy je nutno vzít účinnost zvolené léčebné modality, možnost ovlivnění doby přežití, nežádoucí vedlejší účinky léčby a ochotu pacientky na léčbě spolupracovat. Volba léčebného postupu závisí i na dalších faktorech, především však na lokalizaci recidivy a její velikosti, celkovém zdravotním stavu pacientky, léčebné modalitě použité při primární léčbě a v  neposlední řadě i délce časového intervalu bez progrese.

Lokální recidiva centrálně lokalizovaná bez vzdálených metastáz u pacientky primárně pouze operované se dá léčit kurativní chemoradioterapií, event. opět výkonem chirurgickým.

Téměř ve všech ostatních případech však musíme uvažovat v intencích paliativní medicíny. Důležitá je péče podpůrná a symptomatická, která později jednoznačně převáží všechny ostatní druhy terapie. Rozhodnutí o léčebném postupu musí provádět tým lékařů sestavený napříč jednotlivými odbornostmi (radioterapeut, klinický onkolog, gynekolog, chirurg, radiodiagnostik, patolog, psycholog).

Tato práce byla podporována RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101.

Sborník

Datum přednesení příspěvku: 7. 1. 2012