Účinek volného, liposomálního a polymerního doxorubicinu na chemosenzitivní a chemorezistentní nádorové buňky.

Doxorubicin je významnou součástí řady léčebných protokolů v protinádorové terapii. Nicméně, jeho použití je často spojeno s výskytem nežádoucích účinků (hepatotoxicita, nefrotoxicita), přičemž mezi nejzávažnější a často vedoucí k trvalému poškození se řadí kardiotoxicita. Dalším z parametrů vedoucích k nižší léčebné odpovědi je eliminace doxorubicinu transportními proteiny asociovanými s lékovou rezistencí.
Z tohoto důvodu probíhá vývoj analogů a lékových forem doxorubicinu, které mají toxicitu nižší, se současně výhodnějšími parametry farmakokinetiky, přičemž na jejich transportu by se proteiny lékové rezistence (MDR) nepodílely.
Na našem pracovišti byl proto v těchto souvislotech testován volný, liposomální a s polymerním N-(2-hydroxypropyl) methakrylamidem konjugovaný doxorubicin (HPMA-Doxo).
Testování extracelulárního transportu MDR proteiny bylo provedeno v in vitro modelu na linii K562 a její na paclitaxel rezistentní variantě K562-Tax exprimující funkční Pglykoprotein (P-gp) a linii A549 a její vincristin rezistentní varinatě A549-Vcr exprimující MRP1-protein. Pro hodnocení
transportních mechanismů pro testovaná léčiva byly použity inhibitory P-gp/MRP1 a to cyklosporin-A/probenecid. Ukázalo se, že v případu liposomálního a polymerního doxubicinu dochází k nižšímu a pozdějšímu nárůstu intracelulární koncentrace léčiva ve srovnání s volným doxorubicinem, přičemž pouze cyklosporin-A má vliv na akumulaci
liposomálního a polymerního doxorubicinu a to až v intervalech od 5 hod. po aplikaci. Neprokázal se vliv MRP1 proteinu na transport polymerního nebo liposomálního doxorubicinu, ve srovnání s volným doxorubicinem, což indikuje možnost použití těchto léčiv v případech nádorů vykazujících rezistenci vůči antracyklinům založenou na expresi MRP1.

Práce je podporována granty: MSM 6198959216 a společností
Zentiva, a.s.