Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: Nové nádorové markery a prediktory
Číslo abstraktu: 174p
Autoři: K. Klocová; Tamara Šmerdová; D. Gregorová; MUDr. Rudolf Nenutil, CSc.; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Irinotekan je polosyntetický derivát
camptothecinu, který působí jako specifický inhibitor DNA
topoizomerázy I. Je využíván v léčbě pokročilého metastatizujícího
kolorektálního karcinomu buď v kombinaci s 5-fluorouracilem a
kyselinou folinovou u pacientů s pokročilým onemocněním bez
předchozí chemoterapie, nebo v monoterapii u pacientů s progresí po
léčbě standardním režimem s 5-fluorouracilem.
Samotný irinotekan je tzv. prodrug, který musí být v organismu pomocí karboxylesteráz přeměněn na účinný SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin). I když je koncentrace SN-38 v plazmě a moči ze všech metabolitů irinotekanu nejnižší, přítomnost SN-38 v nádoru je kritická pro protinádorovou aktivitu irinotekanu. Irinotekan a SN-38 jsou metabolizovány dvěma hlavními metabolickými cestami. Asi 15% přijaté dávky irinotekanu je oxidováno na neaktivní APC (7-ethyl-10-[4-N-(5-aminopentano)-1-piperidino]-karbonylocamptothecin). Druhou metabolickou cestou je inaktivace SN-38 na SN-38 glukuronid pomocí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) především v játrech. Je známo minimálně 50 genetických variant v promotoru a kódujících oblastech genu pro UGT, které snižují aktivitu enzymu a mohou ovlivnit interindividuální toxicitu irinotekanu změnou biodostupnosti SN-38. Snížená glukuronidace aktivního SN-38 je spojená se závažnou toxicitou.
U souboru 45 pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem léčených irinotekanem byly analyzovány bodové mutace UGT1A1*6 (211G/A, Gly71Arg) a UGT1A1*27 (686C/A, Pro229Gln) v exonu 1, UGT1A1*29 (1099C/G, Agr367Gly) v exonu 4 a UGT1A1*7 (1456T/G, Tyr486Asp) v exonu 5 metodou RFLP (polymorfismus délky restrikčních fragmentů). Tyto bodové mutace snižují funkci UGT. Dále byla provedena detekce polymorfismu v promotorové oblasti UGT1A1*28 metodou sekvenování. Jde o inzerci 2 bp v TATA boxu. Mutantní prodloužený TATA box (TA)7TAA je oproti standardnímu (TA)6TAA méně účinný při vazbě regulačních proteinů, které kontrolují transkripci UGT1A1 genu.
Cílem studie je zjistit, zda stanovení genetických variant UGT genu může předpovědět reakci pacienta na léčbu irinotekanem a předem odhalit ty pacienty, pro něž může být tato léčba toxická.
Tato práce byla podpořena výzkumným zámě rem MZ 000209805.
Samotný irinotekan je tzv. prodrug, který musí být v organismu pomocí karboxylesteráz přeměněn na účinný SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin). I když je koncentrace SN-38 v plazmě a moči ze všech metabolitů irinotekanu nejnižší, přítomnost SN-38 v nádoru je kritická pro protinádorovou aktivitu irinotekanu. Irinotekan a SN-38 jsou metabolizovány dvěma hlavními metabolickými cestami. Asi 15% přijaté dávky irinotekanu je oxidováno na neaktivní APC (7-ethyl-10-[4-N-(5-aminopentano)-1-piperidino]-karbonylocamptothecin). Druhou metabolickou cestou je inaktivace SN-38 na SN-38 glukuronid pomocí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) především v játrech. Je známo minimálně 50 genetických variant v promotoru a kódujících oblastech genu pro UGT, které snižují aktivitu enzymu a mohou ovlivnit interindividuální toxicitu irinotekanu změnou biodostupnosti SN-38. Snížená glukuronidace aktivního SN-38 je spojená se závažnou toxicitou.
U souboru 45 pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem léčených irinotekanem byly analyzovány bodové mutace UGT1A1*6 (211G/A, Gly71Arg) a UGT1A1*27 (686C/A, Pro229Gln) v exonu 1, UGT1A1*29 (1099C/G, Agr367Gly) v exonu 4 a UGT1A1*7 (1456T/G, Tyr486Asp) v exonu 5 metodou RFLP (polymorfismus délky restrikčních fragmentů). Tyto bodové mutace snižují funkci UGT. Dále byla provedena detekce polymorfismu v promotorové oblasti UGT1A1*28 metodou sekvenování. Jde o inzerci 2 bp v TATA boxu. Mutantní prodloužený TATA box (TA)7TAA je oproti standardnímu (TA)6TAA méně účinný při vazbě regulačních proteinů, které kontrolují transkripci UGT1A1 genu.
Cílem studie je zjistit, zda stanovení genetických variant UGT genu může předpovědět reakci pacienta na léčbu irinotekanem a předem odhalit ty pacienty, pro něž může být tato léčba toxická.
Tato práce byla podpořena výzkumným zámě rem MZ 000209805.
Datum přednesení příspěvku: 11. 5. 2006
