Konference: 2009 XXXIII. Brněnské onkologické dny a XXIII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: I. Experimentální onkologie
Číslo abstraktu: 022p
Autoři: prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.; MUDr. Milana Šachlová, CSc.et Ph.D.; Kateřina Sobková; MUDr. Markéta Bednaříková, Ph.D.; MUDr. Pavel Fabián, Ph.D.; Simona Vytopilová; MUDr. Rudolf Nenutil, CSc.; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Somatostatin je polypeptidový hormon účinkující
jako inhibitor hypofyzární, pankreatické a gastrointestinální
sekrece. Somatostatinových analog je proto s úspěchem využíváno v
klinické praxi k léčbě pacientů s hormonální hypersekrecí spojenou
s rozvojem neuroendokrinních tumorů (NET). Účinek somatostatinu a
současně i jeho analog (SA) je ovlivněn především typem receptoru,
přes který je uskutečňován. Pro somatostatin bylo doposud
identifikováno pět typů specifických membránových receptorů SSTR1
až SSTR5. Geny pro jednotlivé typy receptorů jsou lokalizovány na
různých chromozomech, což naznačuje nejen individuální transkripční
kontrolu každého z nich, ale i jejich rozdílnou funkčnost.
Recentní práce ukazují, že agonizace každého z těchto receptorů je skutečně spojena s aktivací rozličných signálních drah a rozdílnou buněčnou odpovědí. SSTR2 a SSTR5 jsou zapojeny především do regulace uvolňování somatotropinu, SSTR5 navíc reguluje sekreci inzulinu a glukagonu. Daleko zajímavější je skutečnost, že obsazení SSTR3 a v menší míře SSTR2 specifickým ligandem vede k indukci apoptózy. Z výše uvedeného lze předpokládat, že rozložení jednotlivých typů somatostatinových receptorů může vysvětlovat, a před zahájením léčby i predikovat, lepší léčebnou odpověď a dosud biologicky neuspokojivě vysvětlený anti-neoplastický účinek somatostatinových analog u některých pacientů s NET. V naší studii jsme se rozhodli stanovit hladiny mRNA pro všech pět typů somatostatinových receptorů metodou Real-Time PCR na souboru 25 pacientů s NET s vyjádřenou hormonální hyperserkrecí, léčených (n=19 – octreotid; n=6 – lanreotid) a dispenzarizovaných na Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Odpověď byla vyhodnocována po šesti měsících léčby a to jak na úrovni biochemické (pokles nebo stabilizace chromograninu A v séru a 5-HIOK v moči u 80% případů), symptomatické (efekt na vyjádřené symptomy pozorován u 83% případů) tak radiologické – efekt na měřitelné léze (v 48% pozorována objektivní odpověď – SD, PR, CR).
Medián terapie analogy činí ke dnešnímu datu 14 měsíců. Vzhledem k vlivu rozložení exprese jednotlivých typů somatostatinových receptorů na radiologickou odpověď a parametry přežití pacientů s NET léčených SA jsme nepozorovali očekávaný prediktivní význam exprese receptorů SSTR2 a SSTR5. Jako první jsme ovšem identifikovali silný potenciál hladin mRNA pro SSTR4 predikovat čas do progrese (TTP, p=0,0015, obr. 1) a radiologickou odpověď (p=0,05). Pacienti s lepším přežitím měli výrazně sníženou převážně nulovou hladinu mRNA pro SSTR4. Vzhledem k tomu, že efekt SA je realizován především přes receptory SSTR2 a SSTR5, možným mechanismem vysvětlujícím tato pozorování by mohla být schopnost receptoru SSTR4 heteredimerizovat s SSTR2 nebo SSTR5 a blokovat tak terapeutický účinek SA. Schopnost somatostatinových receptorů dimerizovat již byla v minulosti popsána.
Obr. 1:
Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující vliv hladin receptoru SSTR4 na čas do progrese
u pacientů s neuroendokrinními tumory lečených somatostatinovými analogy.
Recentní práce ukazují, že agonizace každého z těchto receptorů je skutečně spojena s aktivací rozličných signálních drah a rozdílnou buněčnou odpovědí. SSTR2 a SSTR5 jsou zapojeny především do regulace uvolňování somatotropinu, SSTR5 navíc reguluje sekreci inzulinu a glukagonu. Daleko zajímavější je skutečnost, že obsazení SSTR3 a v menší míře SSTR2 specifickým ligandem vede k indukci apoptózy. Z výše uvedeného lze předpokládat, že rozložení jednotlivých typů somatostatinových receptorů může vysvětlovat, a před zahájením léčby i predikovat, lepší léčebnou odpověď a dosud biologicky neuspokojivě vysvětlený anti-neoplastický účinek somatostatinových analog u některých pacientů s NET. V naší studii jsme se rozhodli stanovit hladiny mRNA pro všech pět typů somatostatinových receptorů metodou Real-Time PCR na souboru 25 pacientů s NET s vyjádřenou hormonální hyperserkrecí, léčených (n=19 – octreotid; n=6 – lanreotid) a dispenzarizovaných na Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Odpověď byla vyhodnocována po šesti měsících léčby a to jak na úrovni biochemické (pokles nebo stabilizace chromograninu A v séru a 5-HIOK v moči u 80% případů), symptomatické (efekt na vyjádřené symptomy pozorován u 83% případů) tak radiologické – efekt na měřitelné léze (v 48% pozorována objektivní odpověď – SD, PR, CR).
Medián terapie analogy činí ke dnešnímu datu 14 měsíců. Vzhledem k vlivu rozložení exprese jednotlivých typů somatostatinových receptorů na radiologickou odpověď a parametry přežití pacientů s NET léčených SA jsme nepozorovali očekávaný prediktivní význam exprese receptorů SSTR2 a SSTR5. Jako první jsme ovšem identifikovali silný potenciál hladin mRNA pro SSTR4 predikovat čas do progrese (TTP, p=0,0015, obr. 1) a radiologickou odpověď (p=0,05). Pacienti s lepším přežitím měli výrazně sníženou převážně nulovou hladinu mRNA pro SSTR4. Vzhledem k tomu, že efekt SA je realizován především přes receptory SSTR2 a SSTR5, možným mechanismem vysvětlujícím tato pozorování by mohla být schopnost receptoru SSTR4 heteredimerizovat s SSTR2 nebo SSTR5 a blokovat tak terapeutický účinek SA. Schopnost somatostatinových receptorů dimerizovat již byla v minulosti popsána.
Obr. 1:
Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující vliv hladin receptoru SSTR4 na čas do progrese
u pacientů s neuroendokrinními tumory lečených somatostatinovými analogy.
Poděkování
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZ0MOU2005.
Datum přednesení příspěvku: 16. 4. 2009
