Zárodečné mutace v genu CHEK2 u českých pacientů s nádorovou predispozicí.

Konference: 2012 XXXVI. Brněnské onkologické dny a XXVI. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Onkologická rizika a prevence

Téma: 01. Onkologická prevence

Číslo abstraktu: 005

Autoři: RNDr. Eva Macháčková, Ph.D.; Mgr. Jana Házová; Mgr. Petra Vašíčková, Ph.D.; Mgr. Eva Sťahlová Hrabincová; MUDr. Marie Navrátilová, Ph.D.; Doc., MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.; Doc.MUDr. Lenka Foretová , Ph.D.

Úvodní informace

   Produktem genu CHEK2 (alternativně nazývaného taky jako CHK2, homolog Cds1 nebo RAD53) je významná serin/threonin protein kináza, která se podílí na regulaci zástavy buněčného cyklu a apoptózy. K aktivaci CHEK2 kinázy dochází po poškození DNA prostřednictvím ATM kinázy a to především v případě vzniku dvoušrobovicových zlomů DNA. Aktivovaná CHEK2 protein kináza pak fosforylací aktivuje řadu proteinů, které se podílejí na procesech reparace DNA. CHEK2 kináza inhibuje Cdc25C fosfatázu (fosforylací Ser-216), čímž reguluje zástavu buněčného cyklu ve fázi G2 a zabraňuje vstupu buňky do mito- tické fáze. Cílovými proteiny CHEK2 kinázy jsou mimo jiné také p53 protein (fosforylací Thr-18 a Ser-20), BRCA1 protein (fosforylací Ser-988), E2F1 (fosforylací Ser-364) a PML (fosforylací Ser-117).

   Zárodečné mutace v genu CHEK2 jsou v současné době klasifikovány jako středně rizikové alely pro dědičnou predispozici ke vzniku nádorového onemocnění. Riziko vzniku nádoru prsu je u heterozygotních nosiček ztrátové mutace zvýšeno 2-4 násob- ně, některé studie popisují zvýšenou predispozici ke vzniku nádoru prostaty, plic, ovaria, mozkových nádorů a osteosarkomů.

 Vlastní sdělení

  V MOÚ jsou vyšetřovány „hot spot“ oblasti genu CHEK2 u pacientek s podezřením na hereditární formu nádoru prsu bez záchytu mutace v genu BRCA1 nebo BRCA2 a u pacientů s podezřením na Li-Fraumeni syndrom bez záchytu mutace v genu TP53. Do roku 2011 bylo vyšetřeno 1250 probandů z rizikových rodin.

 Záchyty zárodečných mutací v genu CHEK2 jsou uvedeny v následující tabulce.

Genotyp*
predikce na úrovni proteinu
Počet rodin
interpretace
c.1100delC
p.Thr367MetfsX15
11
Ztrátová mutace, vede k posunu čtecího rámce a předčasné terminaci translace CHEK2 proteinu.
c.909_1095del
p.Tyr337ProfsX2
13
velká intragenová delece 5567bp gDNA zahrnující 2 exony v centrální části genu, vede k posunu čtecího rámce a předčasné terminaci translace CHEK2 proteinu.
c.470T>C
p.Ile157Thr
10
Missense záměna se ve vysoce konzervované FHA doméně proteinu CHEK2; způsobuje snížení kinázové aktivity a omezení schopnosti vazby k p53 a BRCA1 proteinu
c.538C>T
p.Arg180Cys
1
Missense záměna v FHA doméně - způsobuje narušení stability FHA domény, patogenita prokázána funkčním testem
c.1160C>A
p.Thr387Asn
1
Missense záměna v trans-fosforylační aktivační smyčce (Thr-387 a Thr-383).
Prokázán funkční defekt autofosforylace CHEK2 proteinu.
c.1175C>T
p.Ala392Val
1
Missense záměna ve vysoce konzervované doméně - predikce strukturálních změn, varianta nejasného významu

* popis mutace dle systematické HGVS nomenklatury, CHEK2 Ref.Seq. GenBank NM_007194.3

  Kumulativní riziko vzniku nádoru prsu pro nosičky kauzální CHEK2 mutace v heterozygotním stavu bylo stanoveno na 37 % do věku 70 let (stanoveno pro mutaci CHEK2 c.1100delC). V současné době se předpokládá, že mutace v CHEK2 genu zvyšuje přibližně 2-5 násobně riziko ke vzniku nádoru prsu a pravděpodobně také zvyšuje riziko vzniku nádoru štítné žlázy a prostaty u mužů. U CHEK2 missense mutace p.Ile157Thr (I157T) bylo popsáno přibližně 2 násobné navýšení rizika pro vznik nádorové- ho onemocnění (nejčastěji uváděno riziko kolorektálního karcinomu).

Závěr

  Jako u jiných genů středního rizika nádorových onemocnění je důležitá správná interpretace možné kauzální role CHEK2 mutace v rámci rodiny. Je možné, že se v rodině jedná o polygenní etiologii onemocnění, které je CHEK2 gen součástí. Dle toho je nutné se vyjadřovat k rizikům onemocnění a preventivní opatření navrhovat i u těch, kteří mutaci v rodině nezdědili, tj. dle empirického rizika rodinné anamnézy.

Literatura

  1.  Bell at al., Int J Cancer 2007; 121:2661-2667.
  2.  Cai et al., Molecular Cell 2009; 35:818-829.
  3.  Kleibl et al., Eur J Cancer 2009; 45:618-624.
  4.  Stolz et al., Clin Cancer Res 2011; 17:401-405.
  5. Walsch et al., JAMA 2006; 295:1379-1388.
  6. Weischer et al., J Clin Oncol 2008; 26:542-548.
  7. Wasielewski et al., Brest Cancer Res Treat. 2009; 113:285-291

Testování je podporováno Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).

Datum přednesení příspěvku: 20. 4. 2012