Zhoubné nádory ledvinného parenchymu – aktivní sledování a miniinvazivní možnosti léčby

v programu pod názvem RCC – aktivní sledování a miniinvazivní možnosti léčby

Cílem sdělení je přinést přehled léčebných modalit, které jsou v současné době k dispozici pro léčbu malých ledvinných lézí SRM (small renal masses). Nefron šetřící techniky klasicky chirurgické (otevřená, laparoskopická, roboticky asistovaná laparoskopie), kryoterapie (CA), radiofrekvenční ablace (RFA), vysoce intenzivní ultrazvuk (HIFU). Budou diskutovány indikace pro jednotlivé způsoby řešení včetně sledování po výkonu. Stejně tak bude diskutována možnost aktivního sledování SRM. 

Nádory ledvin a jejich léčba zaujímají jednu podstatnou část uroonkologie. S touto problematikou se setkává každý urolog v průběhu své praxe ať se jedná o ambulantního specialistu nebo lékaře klinického pracoviště. Velká část diagnostických, terapeutických postupů i sledování výsledků léčbě se opírá o zobrazovací metody. Radiologické zobrazovací techniky jsou stále dokonalejší. Díky stále větší dostupnosti radiologických vyšetření je také detekováno stále vyšší počet malých nádorů ledvin, které jsou asymptomatické a velmi často jsou detekovány jako vedlejší nález při vyšetřování z úplně jiné indikace. Standardní způsob léčby je chirurgický. Alternativními možnostmi malých nádorových lézí (SRM) jsou méně invazivní postupy (ablační terapie) a u vybrané skupiny pacientů s kratší dobou přežití je možná konzervativní léčba. Autoři předkládají přehled současných možností léčby SRM, jejich indikací a dosahovaných výsledků. Zabývají se také možnostmi a pravidly aktivního sledování. 

Klíčová slova

Malé nádory ledvin, ablační terapie, radiofrekvenční ablace, kryoablace, biopsie nádoru ledviny, aktivní sledování

Se zdokonalováním zobrazovacích metod odchází v posledních letech k nárůstu incidence tumorů ledvin. Většina (přibližně 70%) tumorů lokalizovaných v renálním parenchymu jsou nádory T1a tedy jsou považovány za malé nádory ( velikosti prům.). Tyto nádory jsou nejčastěji detekovány náhodně jako vedlejší nález při vyšetřování pacienta z jiné indikace. Téměř ve 100% případů jedná o pacienty asymptomatické (z hlediska nádoru  ledviny). Většina nádorů je také diagnostikována v nižším stádiu, tedy T1 bez metastatického postižení či lymfatické invaze.

Nádory ledvin patří mezi třetí nejčastější uroonkologická onemocnění s nejvyšší incidencí na světě v ČR. I přes nárůst detekce malých incidentálních nádorů je v současné době stále patrný poměrně vysoký záchyt také objemných nádorů. To je dáno dlouhým asymptomatickým průběhem onemocnění. Právě tyto objemné nádory udržují téměř stabilní úroveň mortality nádorů ledvin za poslední desetiletí. Mortalita nádorů ledvin narůstala strměji v rámci celé Evropy až do přelomu osmdesátých a devadesátých let 20. století, od tohoto období se udržuje téměř na stejné úrovni. Standardizovaná úmrtnost na nádory ledvin u mužů byla v letech 1990-1994 4,8 na 100 000 obyvatel, o 10 let později 4,1 na 100 000 obyvatel. U žen úroveň mortality v odpovídajícím období poklesla o 17 % z 2,1 na 100 000 obyvatel na 1,8 na 100 000 obyvatel. K největšímu poklesu mortality došlo ve skandinávských zemích a částečně v zemích západní Evropy, v zemích východní Evropy se jednalo spíše jen o stabilizaci úrovně mortality. V České republice se mortalita v období roků 2000-2004 pohybovala na úrovni 11/100 000 obyvatel při incidenci 27/100 000 obyvatel.

Vzrůstající  počet  detekovaných  malých  ledvinných  lézí  (SRM  -  small  renal  masses) s různou histologickou skladbou a s různým biologickým chováním je trend pozorovaný již několik let. Ložiskové léze jsou detekovány různými metodami. S vývojem modernějších a přesnějších zobrazovacích metod je detekováno stále více SRM.

Histologická skladba SRM je heterogenní. Některé SRM vykazují i přes své malé rozměry agresivní chování. Analýza databáze SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) 1998  –  2003  ukázala  5,2%  prevalenci  metastazování  u  8792    pacientů    RCC  ≤  4  cm, s nárůstem metastazování o 3,5 % na každý nárůst velikosti tumoru o 1 cm. Naopak přibližně 20 – 25% radiologicky podezřelých ložisek jsou benigní léze. 

Nádory ledvin vykazují radiorezistenci i chemorezistenci. Základní metodou léčby karcinomu ledviny, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny je léčba chirurgická. Pro malé nádory ledvin (T1a) zůstává nadále standardní léčbou resekční výkon s šetřením ledvinného parenchymu vždy, když je to technicky možné. Výkon nelze však vždy provést u starších nemocných s četnými komorbiditami, jejichž celkový stav to nedovoluje. Resekční výkon rovněž neumožňuje nevhodné umístění nádoru nebo komplikované anatomické poměry. Proto byly hledány miniinvazivní metody, které ničí nádorovou tkáň a šetří parenchym. To je důležité především  u nádorů ledvinách s chronickou renální insuficiencí (CHRI). 

Vzrůstající počet lokalizovaných nádorových onemocnění ledvin v posledních dvou dekádách a úmrtnost na toto onemocnění vede k hodnocení současných léčebných postupů. Standardní metodou malých ložiskových lézí je chirurgické odstranění nádoru se snahou o postup šetřící ledvinný parenchym. Urologové stále hledají alternativní metody ke klasické chirurgické léčbě. Hledají takové postupy, které by byly méně agresivní, méně zatěžující pacienta nebo metody, které lze využít u stavů, kdy klasické či laparoskopické metody jsou neúměrnou zátěží.

Alternativou k chirurgické léčbě malých ledvinných nádorů (SRM - „small renal masses“) je  snaha využít zejména různých fyzikálních principů vedoucích k destrukci tumoru. Tyto metody se  aplikují  laparoskopicky nebo  perkutánně.  Nejužívanější  metodiky,  nejvíce  se blížící klinické praxi, jsou kryoablace a radiofrekvenční ablace. Zkouší se i fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity, mikrovlnná termoterapie, intersticiální fotonová iradiace nebo laserová  intersticiální  ablace.  Tyto  nové  metody  by  současně  měly  být  svojí  účinnosti srovnatelné s klasickou chirurgií. S postupujícím časem a zdokonalováním technik se hodnotí dlouhodobé výsledky, výhody i nevýhody a jasněji se definují důkazy, kdy a jaký postup přináší efektivitu. Alternativní, méně invazivní metody jsou možným řešením u vybraných skupin vysoce rizikových pacientů se záměrem snížit jejich morbiditu. 

Podle doporučených postupů Americké urologické asociace (AUA guidelines) je základní doporučenou metodou léčby SRM renálních tumorů klin. st. T1 chirurgický výkon.

Léčba renálních tumorů klin. st. T1 → nefron šetřící operace (NSS) Alternativní léčba → ablační technik. 

Resekční operace

Otevřená resekce ledviny

Laparoskopická resekce ledviny

Roboticky asistovaná resekce ledviny  

Původní léčbou každého nádoru byla radikální nefrektomie (RANE). Parciální resekce ledviny se zvažovala pouze u postižení solitární nebo funkčně solitární ledviny. Trend zachování orgánu, tedy nefron šetřící operace se vyvíjel postupně. V retrospektivním přehledu se dnes skutečně ukazuje, že radikální nefrektomie i parciální resekce má stejnou účinnosti při léčbě malých nádorů ledvin přičemž parciální resekce ledviny vede k nižší celkové mortalitě než radikální nefrektomie u nádorů ledvin T1a. Při elektivní parciální resekci ledviny (PN) je dosahováno výsledku bez projevů lokální recidivy a přežiti bez metastáz ve stejném procentu jako u radikalni nefrektomie. Tento efekt byl prokázán nejprve u nádorů o velikosti ≤ 4 cm a později též u ložisek velikosti ≤ 7 cm.

Soubory pacientů s malými renálními tumory, kteří podstoupili PN nebo RANE byly porovnány z hlediska pooperační hodnoty ledvinných funkcí. Výsledky prokázaly, že pacienti podstupující RANE měli vyšší výskyt proteinurie a vyšší hladiny kreatininu (> 2 mg/dl).

Nejnovější studie užívající vypočet odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) na základě MDRD vzorce prokázaly negativní dopad RANE na výslednou renální funkci. Jednaz velkých studii uvádí, že pravděpodobnost eGFR < 60 ml/min se vyskytuje po PN ve 20%, zatímco po RANE v 65% případů. Hodnoty eGFR < 45 ml/min se u PN vyskytují v 5%, zatímco po RANE v 36% případů. Multivariantní analýzy předpokládají, že provedení RANE při léčbě malých nádorových lézí znamená nezávislý rizikový faktor pro vznik chronické renální insuficience (CHRI).

Řada pacientů má významné komorbidity, jako jsou např. diabetes, hypertenze nebo periferní vaskulární onemocněni, které mohou mít významný vliv na počáteční funkci ledviny. Podrobné prospektivní studie u pacientů s tumorem ledvin, nepodstoupili operační léčbu, a prokázaly, že roční přírůstek renálního karcinomu je velmi malý (přibližně 0,3 cm/rok). Navíc u určitého procenta (asi 20%) operovaných malých renálních lézí odhalí histologické vyšetřeni benigní nebo indolentní charakter. U pacientů s konvenčním renálním karcinomem o velikosti ≤ 4 cm se pravděpodobnost metastatického rozšíření odhaduje na 5–7 %. Klinický přistup spočívající v aktivním sledováni vybraných pacientů s malými renálními lézemi, zejména u starších jedinců a jedinců s dalšími komorbiditami získává na popularitě, zvláště z důvodu, že příliš agresivní RANE může vyvolat nebo zhoršit CHRI. 

Nové, méně invazivní postupy zdokonalily léčbu nádorů ledvin. Vývoj v laparoskopické a roboticky asistované laparoskopii změnil přístup k malým nádorům ledvin. Onkologické výsledky laparoskopické radikální nefrektomie jsou srovnatelné s výsledky otevřené radikální nefrektomie. Laparoskopie se stala standardem pro léčbu malých nádorů ledvin radikální nefrektomií nebo parciální resekcí ledviny.

Tento trend pokračuje a v závislosti na rozvoji operačních technik i metod hemostázy se neustále  mění  názor  na  hranici  velikosti  nádoru  vhodného  k provedení  laparoskopické parciální resekce ledviny. Pečlivá volba pacientů a zvyšující se zkušenosti s laparoskopickými technikami činí z PN (v rukou zručného operatéra) přijatelnou alternativu k otevřenému přístupu. Stále však platí, že doba teplé ischemie má negativní vliv na zhoršení renální funkce. Vyšší míra výskytu intraoperačních komplikaci ve srovnáni s otevřenou PN na pracovištích s menší četností prováděných výkonů vede k jednoznačným závěrům, že laparoskopické resekce by měly být prováděny v centrech zabývajících se výhradně minimálně invazivními technikami.  

Méně invazivní a minimálně invazivní techniky při léčbě malých renálních tumorů 

V současné době začínají být k dispozici slibné minimálně invazivní termoablační techniky pro léčbu malých nádorů ledvin. Ačkoli je indikace těchto technik zatím omezena pouze na pečlivě vybranou populaci pacientů z důvodu výskytu vážných komorbidit a rizikovosti anestezie, zdokonalováni technologií a slibné onkologické výsledky a nižší se morbidita nabízejí předpoklad, že indikaci MI termoablačních technik bude možné rozšířit u o mladších pacientů v celkově lepším zdravotním stavu. Pro možnost většího rozšířením  ablačních technik je nutné vyřešit otázku schopnosti dosáhnout úplné patologické ablace ložiska, posoudit nejlepší metodu pro sledování po ablaci a rovněž posoudit její proveditelnost a možné komplikace při provádění záchranné operace u pacientů s recidivou nádoru tak aby bylo možno vyhnout se nutnosti provedeni radikální nefrektomie. 

Nezbytným předpokladem pro interpretaci onkologického výsledku je provedeni biopsie renální léze před ablací. Bez potvrzení tumoru pomocí histologického vyšetření je jakékoli srovnávání účinnosti MI termoablačnich metod a běžné operační ablace nemožné.

Ablační metody

Termální ablace

• radiofrekevenční ablace (RFA)
• mikrovlnná termoterapie (MT)
• intersticiální laserová ablace (LITT)
• fokusovaný ultrazvuk (HIFU)

Intersticiální fotonová radiační ablace (PRS)

Kryoablace (CA)

Ireverzibilní elektroporace (IRE)

Aktivní sledování

Ablační metody

Radiofrekvenční ablace (RFA)

Při radiofrekvenční ablaci (RFA) dochází k přeměně elektrického napětí o vysoké frekvenci (375–480 KHz) na tepelnou energii prostřednictvím pohybu iontů v tkáni obklopující hrot elektrody. Působením vysokých teplot na tkáň při RFA dochází k poškozeni tumoru. Vysoká teplota způsobuje denaturaci proteinů, narušení buněčné membrány a v konečné fázi koagulační nekrózu a buněčnou smrt. Při RFA byly rovněž popsán mechanizmus imunologické modulace.

I když bylo nutné opakováni léčby během prvního roku u 10 % pacientů, bylo dosaženo  95% míry úspěšnosti. Nutnost opakováni léčby však v nepředstavuje významnou nevýhodu vzhledem k tomu, že opakovanou RFA lze snadno provádět v lokální anestezii nebo analgosedaci.

Kryoterapie (CA)

Kryoterapie způsobuje ireverzibilní poškození tkáně. Metoda funguje dvojím způsobem. Jednak bezprostředním působením a následně opožděným efektem. Okamžité poškození vzniká přímo v důsledku působeni ledu na tkáň. V extracelulárním prostoru dochází ke zvyšování osmolarity a v důsledku přesunu tekutiny z intra- do extracelulárního prostoru dochází k poškození buňky. Extracelulární krystaly mohou navíc mechanicky poškozovat buněčnou membránu, a způsobovat tak vznik intracelulárních krystalů. K dalšímu poškození tkáně dochází několik hodin až dnů po kryoablaci vznikem nekrózy. V důsledku poranění endoteliálních buněk v akutní fázi s následným vznikem masivní trombózy vzniká opožděny účinek ischemického poškození tkáně. Další opožděný mechanizmus poškození tkáně spočívá v apoptóze buněk. Antigeny uvolněné poškozenou tkání mohou senzibilizovat imunitní systém hostitele a působit imunomodulačně.

Mikrovlnná termoterapie

První zprávy o výzkumu působení mikrovlnné energie na renální tkáň se datují do roku 1969, ale v dalším období byly pouze ojedinělé zprávy zabývající se vlivem mikrovlnného působením naledvinnou tkáň. V roce 1995 popsal Kagebayashi první  případ  klinického použití mikrovlnné terapie u RCC. Tato technika je rutinně užívána k léčby BHP jako tzv. TUMT (transurethral microwave thermotherapy). Kigure zkoumal účinnost laparoskopicky aplikované mikrovlnné termoterapie na implantovaných renálních VX-2 tumorech na modelu králíka. Do tkáně se aplikují se mikrovlny 30 až 3 000 MHz elektromagnetického spektra. Obvykle se zavádí pod UZ kontrolou. Mikrovlnnou terapii lze aplikovat též laparoskopicky. Princip destrukce tkáně je v absorpci mikrovlnné energie a vzniklá kinetická energie se v cílové tkáni (nádor) přemění na teplo. Po destrukci je ošetřená tkáň podobně jako u kryoablace velmi křehká. Při poškození dutého systému ledviny není futura možná a hrozí riziko vzniku urinomu. Dosavadní výsledky ukazují, že ultrazvukem navigovaná mikrovlnná termoterapie se může být využita k nefron – šetřící léčbě malých renálních tumorů

Intersticiální laserová ablace (LITT)

Intersticiální laserová ablace je metoda, kdy je aplikován laser s vysokou energií do nádorové léze. Metoda byla používána k léčbě BPH. Laserová energie způsobuje tepelnou nekrózu.. K aplikaci laseru se používá optické vlákno. Nejčastějším  způsobem  navigace laseru do tumoru i monitorování laserové termokoagulace je MR. Pod MR kontrolou je nejprve zavedena do tumoru jehla, apk následuje dilatace punkčního kanálu a následně je zavedeno vlákno ND:YAG laseru, vodou chlazeným aplikačním systémem. Jedním vpichem je aplikována energie 25 W po dobu 10-30 minut. Jeden vpich vytváří destrukční ložisko velikosti asi 1 cm. Podle velikosti nádoru je potřeba provádět více vpichů. Termální léze je kontrolována MR v reálním čase v několikasekundových intervalech.

Fokusovaný ultrazvuk (HIFU High Intensity Focused Ultrasound)

Fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity vytváří teplotu 650C, Ultrazvuk je generován piezoelektrickými krystaly. Výhoda metodiky je, že se jedná o skutečně neinvazivní metodu, protože je aplikována extrakorporálně. Nevýhodou extrakorporální aplikace HIFU je fakt, že její efekt snižují pohyby ledviny při dechových exkurzích. Podobně jako při ESWL ultrazvukové vlny interferují s žebry zvláště u tumorů horního pólu ledviny. Výsledkem je inkompletní destrukce, kde je energie částečně absorbována kostními strukturami. V místě vstupu dochází k tepelnému poškození kůže

Intersticiální fotonová radiační ablace (PRS)

Intersticiální fotonová radiační ablace se nejčastěji používá při operaci nádorů a metastáz v mozku. Její urologická alternativa by měla nahradit chirurgickou resekci a radiaci u tumorů ledvin. Aplikuje se 15 Gy do tumoru. Mechanizmus působení je indukukování smrti buněk v závislosti na dávce radiace a ztrátě integrity membrán následované morfologickými změnami konzistentními s buněčnou nekrózou a apoptózou. Kontrola terapeutického výsledku se provádí CT zobrazením podobně jako u ostatní oblačních metod.

Aktivní sledování

Termín a definice aktivního sledování, známky progrese SRM.

Aktivní sledování (AS) je definováno jako monitorování velikosti tumoru pravidelným skenováním zobrazovacími vyšetřeními (UZ, CT nebo MR)  s odložením intervence do momentu, kdy začne docházet k progresi onemocnění. Progrese SRM během aktivního dohledu (AS) je obecně definována jako zdvojnásobení objemu tumoru za dobu kratší < 12 měsíců, nárůst průměru nádoru na hodnotu rizikovou pro vznik metastáz (3-4 cm) a/nebo detekce nových nádorových symptomů.

Závěr

Narůstající počet detekovaných SRM u asymptomatických pacientů je výsledkem rozšiřování možností zobrazovacích metod. Většina lézí je detekována neinvazivním způsobem a obvykle je detekce SRM jako vedlejší nález při vyšetřování z úplně jiné indikace. NSS dosahuje srovnatelné onkologické výsledky a výhoda šetření renální funkce staví NSS jako léčebnou metodu do popředí před radikální nefrektomii, kdykoliv je technicky proveditelná.  LPN  je  alternativní  metodou  k OPN,  ale  ve  rukou  zkušeného  urologa. V počátečních fázích zkušeností laparoskopického chirurga je nutný pečlivý výběr pacientů, aby bylo dosažena co nejkratší WIT a bylo nebyla zvýšena celková morbidita. Roboticky asistovaná resekce ledviny může nabídnout snadnější řešení komplikovaných nádorů, které mohou být pro laparoskopickou resekci technicky náročné. Současné výsledky RAPN jsou povzbudivé ale onkologické výsledky zatím nejsou jednoznačně srovnatelné.

Významná část SRM jsou nádory benigní nebo „low-grade“ RCC tumory s relativně příznivým biologickým chováním a je možno volit méně invazivní terapeutické metody. Patří sem především ablační metody (AT) a aktivní sledování (AS). Z nich může  profitovat vybraná skupina pacientů s kratší předpokládanou dobou života. Vhodnými kandidáty pro pro ablační  metody  jsou  pacienti  s incidentálními,  koritkálními  SRM  s vysokým  operačním rizikem u kterých je z důvodu nejistého biologického chování nádoru vhodný agesivnější přístup. Kryoablace (CA) a radiofrekvenční ablace (RFA) jsou slibné metody, ale jsou potřeba další sledování ke zhodnocení dlouhodobých onkologických výsledků. Je potřeba přesných kritérií a vypracování standardů pro zařazení jednotlivých pacientů do určitého terapeutického protokolu.

AS je metoda vhodná pro řešení SRM u starších pacientů, nebo pacientů se závažnými komorbiditami, kteří nejsou vhodní pro chirurgickou léčbu. Pacienti mohou z AS profitovat a odložená intervence, která by měla být zvažována při známkách progrese v průběhu pravidelného sledování.

Perkutánní biopsie tumoru, získání biologického materiálu a upřesnění histologického nálezu je užitečné u vybrané skupiny pacientů u kterých jsou zvažovány různé léčebné možnosti. Může také pomoci v plánování strategie sledovacího protokolu.