11. ZHOUBNÉ NOVOTVARY KŮŽE (C43-44)

11.1 Zhoubný melanom kůže (C43)

11.1.1 Adjuvantní léčba


Na základě výsledků tří randomizovaných klinických studií (Checkmate 238, Keynote 054, Combi AD) je adjuvantní léčba indikována pro pacienty s rozsahem onemocnění odpovídajícímu III. klinickému stadiu. V adjuvantní léčbě maligního melanomu je standardem cílená léčba s kombinací BRAF a MEK inhibitoru a imunoterapie s checkpoint inhibitory. Z cílené léčby má aktuálně u pacientů s mutací onkogenu BRAF V600 registraci kombinace dabrafenib + trametinib (1). U moderní imunoterapie mají registraci v adjuvantní léčbě anti-PD-1 protilátky nivolumab (1) a pembrolizumab (1). Pembrolizumab a kombinace dabrafenib + trametinib jsou indikovány k adjuvantní léčbě u pacientů po resekci III. stadia, nivolumab po resekci III. a IV. stadia. Délka trvání adjuvantní léčby je maximálně 12 měsíců. Optimální léčba relapsu v případě selhání adjuvantní léčby je předmětem studií. Významnou roli při rozhodování hraje časová souvislost mezi vznikem relapsu a adjuvantní léčbou, viz algoritmus níže. V situaci, kdy není stanovena úhrada léčby z pojištění nebo pacient nebude indikován k léčbě z jiných důvodů (pravidla úhrady, medicínské důvody) je dnes nejvhodnějším postupem u nemocných po radikální operaci zařazení do klinické studie s novými léky.

11.1.2 Neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní cílená léčba nebo imunoterapie u melanomu není zatím indikována.

11.1.3 Systémová terapie u pokročilého maligního melanomu (inoperabilní stadium III a IV)


Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je cílená léčba (u nemocných s mutací onkogenu BRAF V600) a moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory. Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích u těchto léků prokázáno prodloužení celkového přežití. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib, vemurafenib + cobimetinib) je účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory. Účinnost moderní imunoterapie je nezávislá na stavu mutace onkogenu BRAF. Protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší efektivitu a nižší toxicitu ve srovnání s ipilimumabem. Kombinace nivolumab + ipilimumab je účinnější než ipilimumab v monoterapii a podle deskriptivní analýzy má lepší výsledky než samotný nivolumab, je však zatížena vyšší toxicitou.
Extrakutánní melanomy patří mezi vzácné diagnózy. Nicméně dostupná data ukazují srovnatelnou účinnost moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory i u těchto nádorů a tyto léky by měly být u nemocných s metastatickými extrakutánními melanomy zvažovány podobně jako v případě metastatického kožního melanomu.
Pro dospělé pacienty s neresekovatelným melanomem s regionálními nebo vzdálenými metastázami (stadium IIIB, IIIC a IVM1a) bez postižení kostí, mozku, plic nebo jiného viscerálního postižení je v EU k intralezionální aplikaci (kožní, podkožní, uzlinové léze) registrován přípravek Imlygic (T-VEC); v ČR však zatím nemá stanovenu úhradu.
U pacientů, kteří nejsou vhodní k cílené léčbě a moderní imunoterapii (medicínské důvody, indikační omezení úhrady) je nadále indikována paliativní chemoterapie. Na rozdíl od předchozích preparátů jsou všechny režimy cytotoxické chemoterapie účinné jen omezeně a nebyl zde prokázán benefit v prodloužení celkového přežití.

ČOS: Stupně evidence a doporučení
Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

Cílená léčba s BRAF + MEK inhibitory (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib, vemurafenib + cobimetinib) a imunoterapie s checkpoint inhibitory (nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, nivolumab + ipilimumab) mají stanoveny podmínky úhrady pro 1. linii léčby. Ve 2. a další linii je aktuálně hrazen z veřejného zdravotního pojištění pouze nivolumab (režim VILP) a ipilimumab (www.sukl.cz). V ostatních případech je nutno žádat o úhradu revizního lékaře zdravotní pojištovny.

Chemoterapie je indikována jen v případech, kdy není vhodná cílená léčba nebo moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory (medicínské důvody, indikační omezení úhrady dle SÚKL). Neexistují důkazy o účinnosti chemoterapie po selhání cílené léčby a moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory.

11.1.4 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí onkolog, dermatolog, případně praktický lékař

*Klinické kontroly: Intervaly mezi klinickými kontrolami nejsou pevně stanoveny. Vyšší frekvence jsou vhodné během prvních 2–3 let po operaci, kdy se vyskytuje nejvíce relapsů, zvláště u pokročilejších stádií. Kontroly provádět s ohledem na riziko relapsu (přítomnost ulcerace, mitóz, metastáz v sentinelové uzlině, satelitů, Clark IV-V u tenkých nádorů, výskyt spontánní regrese), historie melanomu v osobní anamnéze, pozitivní rodinná anamnéza, přítomnost dysplastických névů. V rámci kontrol klást hlavní důraz na vyšetření jizvy, palpace uzlin, pátrání po intransitních metastázách, vyšetření kůže. Kožní kontroly ideálně provádět ve spolupráci s dermatologem (zvýšené riziko duplicitních melanomů i nemelanomových nádorů kůže).

**Zobrazovací metody u asymptomatických pacientů: UZ vyšetření, RTG plic, CT, PET/CT, MR mozku - není shoda, vliv na celkové přežití dosud nebyl jednoznačně potvrzen. Zvážit UZ kontroly spádové uzlinové oblasti u rizikových pacientů bez provedené SLNB (biopsie sentinelové uzliny), nebo u pacientů s pozitivní SLNB, kteří nepodstoupili disekci spádových uzlin (první 3 roky od operace).

Laboratorní vyšetření: nutnost pravidelného laboratorního vyšetření u asymptomatického pacienta je diskutabilní, není obecně doporučováno. Při podezření na relaps má sérový protein S100b větší míru specificity než LDH.

Doporučení: aktuálně není shoda na follow-up schématu (intervaly, zobrazovací metody), vliv na přežití není jasný. Zobrazovací vyšetření a laboratorní vyšetření jsou indikovány dle úvahy lékaře na základě klinického vyšetření. Klást důraz na pravidelné samovyšetřování – vyšetření kůže, jizvy a uzlin. U nemocných ve stádiu IV musí být přístup zcela individuální, podle konkrétního stavu pacienta.

Hlavní zdroj: NCCN Guidelines Version 1.2021 a ESMO Clinical Practice Guidelines z roku 2019

Literatura:

  1. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364(26):2517-26.
  2. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
  3. Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015; 372(4): 320-330.
  4. Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.
  5. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Yervoy, Opdivo, Keytruda, Zelboraf, Cotelic,Tafinlar, Mekinist,Braftovi, Mektovi.
  6. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372(1):
    30-39.
  7. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371(20): 1867-1876.
  8. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment
    (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16:375.
  9. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23.
  10. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab in Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma: A Pooled
    Analysis of 4 Clinical Trials. JAMA Oncol 2015; 1:433.
  11. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or
    Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33:1889.
  12. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2006.
  13. Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin
    Oncol. 2015;33(25):2780-8.
  14. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med. 2017; 377:1824-1835.
  15. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018; 378:1789-1801.
  16. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017; 377:1813-1823.
  17. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS):
    a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(5):603-615.
  18. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019 Oct
    17;381(16):1535-1546. doi: 10.1056/NEJMoa1910836. Epub 2019 Sep 28.
  19. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann
    Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
  20. Robert C, Ribas A, Schachter J, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label,
    multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1239-1251. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2. Epub 2019 Jul 22.
  21. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-
    636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Epub 2019 Jun 4.
  22. Weichenthal M, S Ugurel, UM Leiter, et al. Salvage therapy after failure from anti-PD-1 single agent treatment: A Study by the German ADOReg melanoma
    registry. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 9505-9505. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9505
  23. Pires Da Silva I, T Ahmed, S Lo, et al. Ipilimumab (IPI) alone or in combination with anti-PD-1 (IPI+PD1) in patients (pts) with metastatic melanoma (MM)
    resistant to PD1 monotherapy. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 10005-10005 DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10005
  24. Olson D, JJ Luke, AS Poklepovic, et al. Significant antitumor activity for low-dose ipilimumab (IPI) with pembrolizumab (PEMBRO) immediately following
    progression on PD1 Ab in melanoma (MEL) in a phase II trial. Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl.10004. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.
    10004
  25. Long G, V Atkinson, S Lo, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicenter randomised
    phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 672–81. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30139-6.
  26. Zimmer L, S Apuri, Z Eroglu, et al. Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma.
    European Journal of Cancer 75 (2017) 47 – 55.
  27. Michielin O, van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz U; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cutaneous
    melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1884-1901. doi: 10.1093/annonc/
    mdz411. PMID: 31566661.
  28. Michielin O, van Akkooi A, Lorigan P, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of locoregional melanoma: under the auspices
    of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1449-1461. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.005. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763452.
  29. Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices
    of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1435-1448. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.004. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763453.
  30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma: Cutaneous, Version 1.2021.

11.2. Pokročilý bazocelulární karcinom (C44)


U pacientů s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii, nebo pokud je chirurgická léčba nebo radioterapie kontraindikována a u pacientů se symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem můžeme zvážit cílenou léčbu s vismodegibem. Doporučená dávka je jedna 150 mg tobolka jednou denně, léčba probíhá do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
** O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 3. 2021 rozhodnuto.

Literatura

  1. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012;366:2171-2179.
  2. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Erivedge.

11.3 Karcinom z Merkelových buněk (C44)


Pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým karcinomem z Merkelových buněk je indikován v monoterapii přípravek Bavencio (avelumab). Doporučená dávka přípravku Bavencio v monoterapii je 800 mg podávaných intravenózně v průběhu 60 minut každé 2 týdny. Léčba je hrazena do progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4–8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie a/nebo neakceptovatelné toxicity.
*Omezení úhrady ze zdravotního pojištění dle SÚKL k 1. 3. 2021.

Literatura

  1. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Bavencio.
  2. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group,
    open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-1385.
  3. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of
    follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6(1):7.

11.4 Pokročilý spinocelulární karcinom (C44)

U dospělých pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem kůže, kteří nejsou vhodní ke kurativní operaci či kurativnímu ozařování je indikován v monoterapii přípravek LIBTAYO (cemiplimab). Doporučená dávka přípravku LIBTAYO je 350 mg, podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.
Pokud došlo k progresi onemocnění při léčbě cemiplimabem, tak je možno zvážit paliativní chemoterapii. Její efekt je však marginální. Obvykle jsou indikovány režimy: cisplatina v monoterapii (80–100 mg/m2 à 3 týdny) nebo kombinace cisplatina + 5-fluororuracil (cDDP 80–100 mg/m2 den 1 + 5-FU 800–1000 mg/m2 den 2–5, opakování à 3–4 týdny).
*Omezení úhrady ze zdravotního pojištění dle SÚKL k 1. 3. 2021.

Literatura

  1. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Libtayo.
  2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Jul 26;379
    (4):341-351. doi: 10.1056/NEJMoa1805131. Epub 2018 Jun 4.