Adjuvantní hormonální léčba postmenopausálních žen s karcinomem prsu - nový konsensus

V roce 1836 , Sir Astley Cooper první pozoroval klinické změny růstové aktivity pokročilého nádoru prsu v průběhu menstruačního cyklu (Keynes G: The life and works of Sir Astley Cooper. St.Bartholomew´s Hosp Rep). Před více než 100 lety provedl skotský chirurg Sir George Thomas Beatson chirurgickou ovarektomii u 33-leté nemocné s pokročilým karcinomem prsu (Beatson , Lancet 1896). Léčebná odpovědˇ ve smyslu zmenšení a zastavení růstu nádorového procesu trvala plných 42 měsíců. Dalším z průkopníků tohoto postupu byl německý chirurg Schinzinger ( Uber carcinoma mammae. Beilage zum Centralblatt fur Chirurgie, 1899). Deprivace účinku estrogenů na nádorovou tkáň byla později akceptována jako jeden ze základních mechanismů hormonálního ovlivnění nádorového růstu využívaných v léčbě karcinomu prsu. Estrogeny mohou zprostředkovaně aktivací buněčné signální cesty prostřednictvím specifických jaderných hormonálních receptorů ovlivňovat nádorový růst jak u premenopausálních tak i postmenopausálních žen. Myšlenku zablokovat účinek estrogenů s cílem antagonisovat jejich účinek vyslovil Lacassagne již v roce 1936 (Lacassagne Am J cancer 1936) v době, kdy nebyly známy léky s antiestrogenním účinkem a ani jejich cílové struktury (hormonální receptory). Koncept cíleného terapeutického zásahu na podkladě identifikace cílové struktury na molekulární úrovni první publikoval Jensen až v roce 1971 (Natl Cancer Inst Monogr).
Od prvního Beatsonova pozorování zaznamenala hormonální léčba řadu vývojových kroků a změn. Některé dnes již zcela obsoletní postupy (hypofyzektomie, adrenalektomie, podávání estrogenů v nefysiologických dávkách) byly překonány a nahrazeny novými s větší účinností při snížení výskytu nežádoucích účinků. Hormonální léčba si postupně získala pevné místo při léčbě metastazujícího karcinomu prsu a při adjuvantní aplikaci. Objasnění molekulárních principů hormonální terapie přispělo k racionální indikaci , které nahradilo zpočátku používaný empirický postup. Objev hormonálních receptorů umožnil identifikaci nádorů senzitivních k hormonální léčbě a v dnešní době je již nepředstavitelné zahájit léčbu bez znalosti této základní informace. Vyšetření exprese hormonálních receptorů je obligatorní podmínkou a predikuje odpověď na hormonální léčbu. Hormonální manipulace u nádorového onemocnění bez imunohostochemicky prokázané exprese receptorů je neúčinná a zbytečná. Současná éra onkologické léčby tzv. šité na míru byla ve své podstatě započata po objevu hormonálních receptorů a cíleného klinického použití tamoxifenu.
Na základě nových možností hormonální léčby tamoxifen postupně ztrácí své neotřesitelné postavení jako lék první volby u hormonálně dependentních karcinomů prsu a to jak v léčbě metastazujícího onemocnění tak v adjuvantní indikaci (End of the road for tamoxifen ? The Lancet Oncology 2004, 5:2).
Selektivní inhibitory aromatáz třetí generace (SIA) se již staly u metastazujícího onemocnění léky první volby. Většina nemocných s metastazujícím karcinomem prsu je adjuvantně předléčena tamoxifenem. Nastává proto jen omezené množství klinických situací, kdy onkolog má možnost volby mezi SIA a tamoxifenem pro první linii léčby postmenopausálních žen. Výhoda SIA ve srovnání s tamoxifenem kromě vlastní účinnosti spočívá především ve snížení rizika gynekologických a cévních komplikací. Výsledky adjuvantních klinických studií srovnávajících tamoxifen se selektivními inhibitory aromatáz podávaných jako primární adjuvantní léčba (klinické studie :ATAC, BIG 1-98) nebo jejich sekvenčním podáním po 2-5 letech adjuvantní léčby tamoxifenem (klinické studie : ITA, IES, MA17) potvrdily výhodu těchto postupů ve srovnání s adjuvantním 5 - letým podáváním tamoxifenu. Zatím nejsou k dispozici výsledky klinické studie ATLAS porovnávající 5-leté a 10-leté adjuvantní podání tamoxifenu. Klinických důkazů je dostatek, aby nastala změna doporučené adjuvantní léčby postmenopausálních žen s karcinomem prsu. Předběžné závěry konsensu v St.Galen (leden 2005) potvrzují nutnost změny doporučených postupů se začleněním sekvenční adjuvantní léčby po 2-3 letech tamoxifenu ( s přechodem na anastrozol nebo exemestan) a prodloužené adjuvantní léčby po 5 letech tamoxifenu s minimálně 3letým pokračováním v adjuvantním podání letrozolu. Na výsledky klinických studií zareagovala též nová doporučení National Comprehensive Cancer Network (leden 2005). Nová verze doporučení umožňují použití inhibitorů aromatáz jako iniciální adjuvantní léčbu (anastrozol), sekvenční (anastrozol, exemestan) nebo jako prodlouženou adjuvantní léčbu (letrozol). Iniciální 5-letá adjuvantní léčba tamoxifenem je zvažována pouze pro nemocné, které si nepřejí léčbu SIA nebo při jejich kontraindikaci. Změna doporučených postupů adjuvantní hormonální léčby v našich podmínkách je též žádoucí. Nutno připomenout, že se jedná o léčbu s kurativním záměrem a proto by měly být využity všechny léčebné možnosti. Z hlediska racionalizace léčebných nákladů je třeba definovat skupinu nemocných, které by mohly mít z léčby největší prospěch. Nový návrh jako příspěvek do diskuze bude předložen na BOD 2005.