Biomodulace hormonální léčby karcinomu prsu

Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Tradiční dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnostickou-terapeutického procesu. V blízké budoucnosti lze očekávat nové taxonomické molekulární dělení karcinomů prsu, které bude základem pro předpověď biologického chování a cílený výběr léčby. Nejslibněji se jeví nová molekulární subklasifikace na luminální A a B, bazální, HER2 a normální tkáni prsu podobné podtypy. Současná v klinice využívaná dělení vychází z imunohistochemicky stanovitelných faktorů jako stupně exprese estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) a exprese onkoproteinu receptoru skupiny epidermálních růstových faktorů HER-2 (ErbB-2). Nejedná se o nové biomarkery. Identifikace prognostického významu HER-2 je známá z druhé poloviny osmdesátých let minulého století a objev hormonálních receptorů (HR) je z doby ještě starší. Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PR, HER2) je možné definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy:

• HR dependentní HER-2 independentní
• 
  
  • hormonální terapie, bio-hormonoterapie
  
  
• HR dependentní HER-2 dependentní
• 
  
  • hormonální terapie, bio-hormonoterapie, bioterapie
  
  
• HR independentní HER-2 dependentní
• 
  
  • biochemoterapie, bioterapie
  
  
• HR independentní HER-2 independentní (ER-/PR-/HER2- „triple negativní")
• 
  
  • chemoterapie, bio-chemoterapie

První klinická aplikace cílené terapie bylo podávání tamoxifenu u karcinomů prsu se zvýšenou expresí hormonálních receptorů. Vznik resistence k hormonální terapii (HT) je příčinou časově omezené trvání efektu hormonální léčby metastazujícího onemocněni, které se v různém časovém horizontu stane hormonálně refrakterním. Proliferace hormonálně independentních klonů a aktivace dalších cest hormony podmíněného přenosu nitrobuněčného signálu (při koexpresi hormonálních receptorů a HER-2) souvisí se ztrátou kontroly onemocnění při hormonální léčbě. Resistence může být jak primární (DeNovo) tak vzniklá (získaná) v průběhu HT.

Resistence

DeNovo:

• EGFR nebo HER2 nadměrná exprese
• 
  
• ER negativita
• 
  
• Porucha metabolismu tamoxifenu (Cyp2D6)

Získaná:

• ztráta hormonálních receptorů
• 
  
• akcelerace přenosu maligního receptorového signálu
  
  
  • zkřížená signalizace, EGFR „cross talk"

• hypersenzitivika k estrogenům (při adaptace na estrogenní deprivaci)

Novou možností jak oddálit nebo zabránit resistenci je kombinace hormonální a cílené biologické molekulární terapie (biomodulovaná HT).

Kombinovaná bio-hormonoterapie vede zvýšení účinnosti léčby prostřednictvím synergistického účinku a biomodulací přenosu signálu..

Resistence k hormonální léčbě souvisí s estrogenní senzitivitou nádorových buněk:

estrogen hypersenzitivní

• nevýznamné jsou alternativní signální cesty

estrogen senzitivní

• s koexpresi alternativních signálních cest

estrogen independentní

• možnost aktivace hormonální dependence

Při estrogenní hypersenzitivitě (projev adaptace na estrogenní deprivaci) je pravděpodobně nejdůležitější kompletní hormonální blokáda (příklad probíhající klinické studie FACT/S0226 porovnávající u postmenopausálních žen HT anastrozolem s kombinovanou blokádou anstrozol plus fuvestrant.

Při estrogenní senzitivitě s koexpresí alternativních signálních cest (HER-2 dependence) je možnou cestou jak zabránt (oddálit) resistenci je záměna tamoxifenu za selektivní inhibitory aromatáz (anastrozol, letrozol, exemestan) nebo selektivní deregulátor hormonálních receptorů (fulvestrant). Jako velmi účinná se ukazuje cílená blokáda alternativních signálních cest - biomodulovaná hormonoterapie, kde jsou již k dizpozici výsledky kontrolovaných klinických studií (anastrozol plus trastuzumab/ letrozol plus lapatinib). Zvýšená koncentrace VEGF predikuje resistenci hormonální léčby první linie a tak je další možností je kombinovat selektivní inhibitor aromatázy s antiangiogenní terapií

Očekávají se výsledky celé řady probíhajících studií v první a vyšší linii:

• exemestan + sunitinib (první linie, fáze I/II)
• 
  
• anastrozol + bevacizumab (+ trastuzumab u HER2+)
• 
  
• anastrozol + sorafenib
• 
  
• letrozol plus PTK787
• 
  
• přidání sorafenibu k již probíhající hormonální terapii (HT > 3 měsíce)

Druhá linie HT při progresi při léčbě selektivními nestereoidními inhibitory aromatáz

• pazopanib + exemestan
• 
  
• IGFR inhibitor + exemestan
• 
  
• desatinib + exemestan

• HDAC inhibitor s hormonální terapii pří HER2-
• 
  
• intermitentní terapie IA
• 
  
• zpětné přidání estradiolu pro zvýšení sensitivity

Optimální postup „bio-hormonoterapie" zatím není znám.

Reference:

1. Hortobagyi, G. N.: Future directions in the endocrine therapy of breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2003; 80 (Suppl. 1), 37-39
   
2. Petruželka L: Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol 2007; 21(3),11-17.
   
3. Petruželka L.: Karcinom prsu -jak dál v diagnostice a léčbě ve světle nových možností. Vnitř Lék. 2007; 53,22-23
   
4. Pusztai L, Mazouni C, Anderson K, et al. Molecular classification of breast cancer: limitations and potential. Oncologist 2006; 11: 868-77.