Léčba pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prsu: Chemoterapie, hormonální léčba nebo bioterapie?

Karcinom prsu je velmi heterogenní onemocnění. Důvodem je jak biologická variabilita ( hormonální dependence, HER-2 dependence ..) tak inter - individuální variabilita (PS, věk, komorbidita, počet a místa metastatického postižení ). Nová molekulární klasifikace karcinomu prsu bude budoucnu podkladem pro odhad biologického chování tohoto onemocnění (1). Při stratifikaci pro výběr systémové léčby lze karcinomy prsu rozdělit na hormonálně dependentní ( ER a/nebo PR pos./luminální typ A nebo B - podle microarray analýzy), HER-2 dependentní (trastuzumab senzitivní/ HER-2 positivní podle microarray analýzy) a na prognosticky mimořádně nepříznivou skupinu hormonálně a HER-2 independentní („triple negativní“ /„basal-like“ - podle microarray analýzy). Systémová adjuvantní léčba je aplikována s „kurativním“ záměrem tzn. s cílem dlouhodobého léčebného výsledku = vyléčení. I při významném zlepšení léčebných výsledků při moderní adjuvantní terapii ( selektivní inhibitory aromatázy, taxany, dávkově denzní chemoterapie, trastuzumab) dojde u nezanedbatelného počtu nemocných k systémové diseminaci. Primární záchyt lokálně pokročilých nebo metastazujících onemocnění se při zlepšení diagnostiky a skríninku snižuje. Metastazující onemocnění je stále považováno za inkurabilní a léčebný záměr je proto považován za paliativní. Při moderních léčebných postupech nevystihuje používaný termín „inkurabilní“ současné léčebné možnosti (pozn. inkurabilní je též metastazující bronchogenní karcinom) je a u některých klinicko-biologických forem této choroby je proto vhodnější označovat onemocnění jako „chronicky léčitelné“. Do této skupiny patří hormonálně dependentní onemocnění definované zvýšenou expresí hormonálních receptorů v primárním nádoru nebo při vyšetření metastatického ložiska. Hormonálně dependentní onemocnění se chová většinou biologicky méně agresivně a je dobře ovlivnitelné hormonální terapií. Hormonální terapie by měla být proto vždy léčbou první volby. Chemoterapie by měla být upřednostňována u hormonálně dependentních karcinomů pouze při potřebě rychlého nástupu léčebné odpovědi u symptomatického onemocnění většinou při postižení viscerálních orgánů (tzv. „viscerální krize“ - rychle progredující jaterní postižení, nádorová lymfangoitida).

V ostatních případech je léčbou první volby hormonální léčba ( kompletní ovariální ablace u premenopausálních žen, selektivní inhibitory aromátazy u postmenopausálních žen). Pokud je zřejmá hormonální dependence je vhodné pokračovat v dalších liniích hormonální léčby se zahájením chemoterapie až při jednoznačné resistenci na hormonální terapii. Viscerální metastázy s indolentním biologickým chováním nemusí vždy nutně znamenat okamžité zahájení systémové chemoterapie. Hormonální léčba a chemoterapie je vždy podávána sekvenčně a neexistuje jednoznačný doklad pro současnou kombinaci těchto systémových modalit (2) . V současnosti probíhá na evropských pracovištích klinická studie fáze III porovnávající v léčbě první linie metastazujícího onemocnění samostatnou hormonální terapii s kombinací chemo a hormonální terapie. Kontroversní zůstává léčba hormonálně dependentních a HER-2 dependentních metastazujících karcinomů prsu. U hormonálně independentních karcinomů s HER-2 dependencí je léčbou první volby biochemoterapie (3).

U hormonálně dependentních karcinomů se zvýšenou koexpresí HER-2 je léčebnou možností jak biochemoterapie tak samostatná hormonální léčba. Koexprese HER-2 při hormonální dependenci zvyšuje riziko resistence k hormonální terapii vzhledem k aktivaci signálních drah nezávislých na estrogenech. Samostatná bioterapie je méně účinná než biochemoterapie a tak se naskýtá možnost kombinace hormonální léčby a bioterapie (4). Kromě kombinace selektivního inhibitoru aromatázy s trastuzumabem je dalším perspektivním režimem „bio-hormonoterapie“ kombinace fulvestrantu s lapatinibem.

Lapatinib je duální tyrosinkinázový inhibitor HER-1 (EGFR) a HER-2 účinný u trastuzumab resistentních nádorů (5). Fulvestrant je selektivní deregulátor estrogenových receptorů s prokázanou účinností po selhání selektivních inhibitorů aromatázy. Podkladem pro kombinaci je lapatinibem indukovaná exprese estrogenových a progesteronových receptorů na buněčných liniích karcinomu prsu (6). Zvýšená koncentrace VEGF predikuje resistenci hormonální léčby první linie a tak je další možností je kombinovat selektivní inhibitor aromatázy s antiangiogenní terapií . Optimální postup „bio-hormonoterapie“ zatím není znám.

1. Pusztai, L., Mazouni,Ch., Anderson,K., Yun Wu , Symmans, W.F.: Molecular Classification of Breast Cancer: Limitations and Potential. Oncologist, 11, 2006, 868-877.
   
2. Beslija, S., Bonneterre,J., Burstein,H., Cocquyt, V., Gnant, M., Goodwin, P., Heinemann, V., Jassem,J. Köstler,W.J.,. Krainer,M., . Menard,S., Petit,., Petruzelka, L., Possinger,K., Schmid, P., Stadtmauer,E.,. Stockler, M, Van Belle,S., Vogel, C., Wilcken, C.Wiltschke, C. Zielinski Ch, Zwierzina,H.: Second Consensus on Medical Treatment of Metastatic Breast Cancer. Annals of Oncology, 17.,2006, 1320-1329.
   
3. Chan,A., Martin,M., Untch,M., Gil,M.G., Guillem-Porta,V., Wojtukiewicz,M., Kellokumpu-Lehtinen,P.,Sommer,H.L., Georgoulias,H., Battelli,N., Pawlicki,M., Aubert,D., Bourlard,T., Gasmin,J., Villanova,G., Petruželka,L.: Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients: an international phase II trial, British Journal of Cancer , 2006, 1 – 6.
   
4. Kauffman,B., Mackey et. Al.: Combining trastuzumab and anastrozole prolongs survival for some postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann.Oncol 2006, Suppl.9, Late –breaking abstrakt.
   
5. Konecny,G.E., Pegram,M.D.,Venkatesan,N.: Aktivity of the dual dinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res. 66, 2006, 1630 – 1639.
   
6. Xia,W., Bacus,S., Hedge,P.: A model of acquired autoresistence to a potent ErB2 tyrosine kinase inhibitor and therapeutic strategy to prevent its onset in breast. Proc Natl Acad Sci USA,103, 2006, 7795 – 7800.