Metastazování karcinomu prsu, minimální reziduální choroba a cirkulující nádorové buňky

Metastázy jako konečný produkt vývoje zhoubného nádoru jsou pro onkologa i jeho pacienta nežádoucím vyústěním léčby nádoru. TNM klasifikace i typing nádoru představují jen hrubou orientační metodu k posouzení rizika metastazování a volbě vhodné zajišťovací léčby. Vznik metastázy souvisí nejen s typem a rozsahem nádoru, ale i s charakteristikou mikroprostředí organizmu, ve kterém se primární nádor nachází. Populace nádorových buněk je heterogenní a jen některé buňky jsou svoji genetickou charakteristikou předurčeny k úspěšnému metastazování. Podle nálezů na zvířecích modelech je to jen ≤ 0,01% nádorových buněk. Chování buněk nádoru ovlivňuje tenze kyslíku, pH okolí i například přítomnost zánětlivých cytokinů. Předpokládá se, že buňky schopné metastazovat se překrývají s tzv. kmenovými buňkami nádoru. To jsou buňky odolné k apoptóze i poškození DNA protinádorovou léčbou nebo nepříznivými vlivy mikroprostředí. Jsou schopné sebeobnovy, a vycestování do orgánových rezervoárů, jako je například kostní dřeň, kde mohou, ve spícím stavu dormantních nádorových buněk, přetrvávat a jsou trvalým nebezpečím dalšího postupu nádoru do vzdálených orgánů. Ztráta některých adhezivních molekul (E-cadherin) na povrchu nádorových buněk může být jednou z příčin nestability nádorové buňky a jejího uvolnění do cirkulace. Stejně tak změny motility buňky vlivem remodelace cytoskeletonu mohou přispět k metastatickému potenciálu nádorové buňky. I stromální buňky nádoru nebo mikroprostředí mohou produkovat cytokiny potencující metastazování (TGF-β, PDGF, MMPS, FGF atp.).

S individualizovaným způsobem metastazování souvisí i orgánová predilekce metastáz u některých typů nádorů obecně i u jednotlivých pacientů (osteolytické metastázy kostní u karcinomu prsu, osteoplastické u karcinomu prostaty atp.), což odpovídá známé Pagetově teorii „semene a půdy“. Ta zohledňuje vzájemnou kompatibilitu nádorové buňky a hostitelské tkáně. Popis jednotlivých fází metastazování v rámci metastatické kaskády je dobře znám, nicméně v poslední době se proces metastazování shrnuje do třech základních etap: Iniciace, progrese a virulence. Geny charakteristické pro metastazující nádorové buňky jim přinášejí výhodu na vzdálených orgánových místech, kde dávají snadno vznik dceřinému ložisku. Není tedy překvapující, že gene signature buněk v původním nádoru a buněk metastázy se odlišuje. Tak byla například vytipována sada 18 genů, nazvaná „plicní gene signature“ u karcinomu prsu, který předurčuje přednostní metastazování do plic. U myší byly izolovány dormantní nádorové buňky v kostní dřeni ještě ve stádiu preinvazivního primárního nádoru. Tyto buňky u jiného zvířecího modelu vyvolávali smrtelně probíhající nádorové onemocnění. V podstatě všechny „metastatické geny“ by se mohly stát v budoucnu terčem cílené léčby.

Z klinického hlediska není důležitý jen histopatologický a genetický profil nádoru, ale i momentální molekulární expresni profil nádoru, který určuje metastatický potenciál nádorové buňky. U 10-60% pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu lze detekovat diseminované nádorové buňky v kostní dřeni (DTC) nebo cirkulující nádorové buňky v periferní krvi (CTC). Z řady klinických studií vyplývá, že jejich nález má nezávislý prognostický význam u časného karcinomu prsu a umožňuje měřit terapeutický efekt u pacientek s generalizovaným karcinomem prsu.