Nové léky, staré a nové terčové struktury pro cílenou léčbu karcinomu prsu

Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků počínaje  molekulární  diagnostikou   a   cílenou   terapií   na   molekulární   úrovni   konče. Ve vyspělých zemích včetně České Republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Zjednodušeně je možné pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PgR, HER-2) definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy:

• hormonálně dependentní HER2 independentní (HR+/HER2–)
• HER2 dependentní hormonálně dependentní (HR+/HER2+)
• HER2 dependentní hormonálně independentní (ER–/PgR–/HER2+)
• hormonálně independentní HER2 independentní (ER–/PgR–/HER2) „triple negativní“).

Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití všech nových léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin   nemocných   déletrvajícího   léčebného   efektu,   který   je   nejvíce   pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a paradoxně též u prognosticky nepříznivé skupiny HER-2 dependentních nádorů. HER-2 amplifikace/overexprese je známkou horší prognózy. Zavedení cílené anti HER-2 léčby (trastuzumab) významně ovlivnilo průběh HER-2 dependentního onemocnění. Nemocní s HER2 dependentním metastatickým karcinomem prsu mají v současnosti srovnatelný průběh léčeného onemocnění, jako HER2 independentní karcinomy prsu.

Novinky v léčbě HER- 2 dependentních karcinomů.

 Největší potenciál nových léčebných možností je u HER-2 dependentních karcinomů prsu, jejichž proporcionální zastoupení v porovnání s ostatními podskupinami je menšinové (15-20 %). Cílená biologická „antiHER-2“ terapie je léčbou první volby u všech HER-2 dependentních onemocnění v kombinaci s chemoterapií (trastuzumab) nebo hormonální léčbou (trastuzumab, lapatinib). Nejvíce účinná je kombinace trastuzumabu se synergicky působícími  cytostatiky  (taxany,  vinorelbin).  Limitací  účinné  kombinace  trastuzumabu s antracykliny je klinicky nepřijatelná kardiotoxicita. Výsledky kombinace liposomálního antracyklinu s trastuzumabem jsou slibné, ale nejsou k dispozici výsledky klinické studie fáze

• Duální inhibice  externí  a  interní  části  HER-2  receptoru  kombinací  trastuzumabu a lapatinibu je prokazatelně účinná ve vyšších liniích léčby po selhání Jako nejvíce perspektivní terčové léky pro léčbu HER-2 dependentních karcinomů je pertuzumab a trastuzumab–DM1 konjugát.

Pertuzumab

 Pertuzumab je monoklonální protilátka blokující schopnost HER2 receptoru heterodimerizovat s dalšími partnery z EGFR rodiny (preferenčně HER-3) a je tak schopen zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky potvrdily synergistické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které může zabránit resistenci k trastuzumabu.

 Předzvěstí průlomové změny pojetí léčby první linie HER-2 dependentního karcinomu prsu jsou výsledky studie fáze III s dvojitou blokádou externí domény HER-2 v kombinaci s chemoterapií (studie CLEOPATRA-Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab). V této randomizované klinické studii bylo prokázáno, že přidání pertuzumabu k standardně používané kombinaci chemoterapie (docetaxel) a trastuzumabu vede k prodloužení mediánu doby bez progrese choroby o 6 měsíců (z 12.4 měsíců na 18.5 měsíců p < 0.0001). Finální analýza celkové doby přežití bude k dispozici v roce 2013.  Jedná se o první klinickou randomizovanou studii, prokazující klinickou účinnost duální externí blokády HER-2 receptoru. Při kombinaci pertuzumabu s trastuzumabem a chemoterapií nebyl prokázán nárůst kardiotoxicity ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve skupině s pertuzumabem byly popsány průjmy, rash, slizniční záněty, febrilní neutropenie a zvýšená suchost kůže stupněI a II. Jak již bylo uvedeno badatelský tým této klinické studie předpověděl zařazení této kombinace jako nový standard pro první linii léčby metastazujícího HER-2 dependentního karcinomu prsu.

Trastuzumab–DM1

 je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Trastuzumab-DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném též DM1). In-vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1000 vyšší než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do aktivity in vivo. Průměrně 3–4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC (N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku.

 První výsledky klinické studie fáze III (EMILIA): Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs kapecitabin+lapatinib (XL) u pokročilých nebo metastazujích HER-2 dependentních karcinomů prsu po selhání standardní léčby s trastuzumbem vyzněly ve prospěch inovativní léčby (PFS).

 Medián  doby  do  progrese  onemocnění  vyzněl  ve  prospěch  TDM-1  ve  srovnání s kombinací XL (9.6 v 6.4 měsíců), obdobné byly výsledky 2-letého přežití (65.4 % v 47.5 %). Medián přežití při interim analýze přežití byl pro T-DM1 a XL 30.9 versus 25.1 měsíců.

 V probíhající klinické studii fáze III (MARIANNE) je v léčbě první linie metastazujícího   HER2   dependentního   karcinomu   prsu   kontrolní   rameno   docetaxel s trastuzumabem  porovnáváno  s monoterapií T-DM1  nebo  s  kombinací inovativních  anti-

 HER2     cílených léků (T-DM1+ pertuzumab). V další studii fáze III THERESA studie je po selhání trastuzumabu porovnáván T-DM1 vs s nejlepší léčbou určenou investigátorem.

 Novinky v konvenční chemoterapii

 Eribulin

 Eribulin mesylát (E7389) je inhibitor dynamiky mikrotubulů. Mechanismus účinku je odlišný od ostatních agens ovlivňující mikrotubulární systém (taxany, epothilony a vinka alkaloidy),  které  inhibují   ve   fyziologických   koncentracích   jak   růst   (polymerizaci), tak zkracování (depolymerizaci) mikrotubulů. Unikátní protinádorový efekt eribulinu spočívá v blokádě polymerizace tubulinu vazbou na positivní konec bez ovlivnění procesu depolymerizace (zkracování mikrotubulů) a způsobuje sekvestraci mikrotubulů na nefunkční části. Tím zabraňuje formaci dělícího vřeténka, které vede k ireversibilní blokádě mitózy, blokádě G2/M fáze buněčného cyklu a následné apoptotické smrti buňky.

 Ve studii EMBRACE (studie 305, E7389-G000-305), otevřené, randomizované, multicentrické  studii  fáze  III,  byla  hodnocena   účinnost  eribulinu  (eribulin   mesylát) ve srovnání s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře u předléčených pacientek s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu. Primárním cílem této studie bylo srovnání celkového přežití pacientek. Sekundárními cíly bylo srovnání času bez progrese, míra objektivní odpovědi  a  doba  trvání  odpovědi.  Celkové  přežití  se  statisticky  významně  prodloužilo v rameni s eribulinem s mediánem 13.1 měsíce oproti rameni s chemoterapií dle výběru ošetřujícího lékaře s mediánem 10.6 měsíce, (p=0.041). Medián času bez progrese byl 3.7 měsíců v rameni s eribulinem a 2.2 měsíce v rameni s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře V klinické studii fáze III EMBRACE bylo prokázáno, že léčba eribulinem je dobře tolerovaná a statisticky signifikantně prodlužuje celkovou dobu  přežití u  žen s metastazujícím karcinomem prsu  předléčených  více  liniemi  chemoterapie  ve  srovnání  s chemoterapií na základě volby ošetřujícím lékařem. Jedná se o první klinickou studii u nemocných předléčených antracykliny a taxany se signifikantním prodloužením doby přežití.

Novinky v hormonální léčbě

 Hormonální léčba je nejstarší, nejbezpečnější klinicky ověřená systémová léčba používaná ve všech stadiích karcinomu prsu. Hormonální léčba má pevné místo v komplexní léčbě    hormonálně     dependentních    karcinomů    prsu    jak    u    menoaktivních     tak u postmenopauzálních žen.

 Everolimus

 V klinické    studii    BOLERO-2       bylo    prokázáno,     že    duální     inhibice     v podobě kombinované  terapie  everolimus  a  exemestan  je  účinnější,  než  monoterapie  inhibitorem aromatázy u pacientek s hormon-dependentním/HER-2 negativním karcinomem prsu. Bylo doloženo, že rezistence na hormonální terapii je spojena s over-aktivací mTOR signální dráhy.

 BOLERO-2 (Breast cancer trials of OraL EveRolimus) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III, jejímž cílem bylo zjištění účinnosti a bezpečnosti everolimu v kombinaci s exemestanem. Výsledky ukázali, že v rameni s kombinovanou léčbou došlo k téměř dvojnásobnému,  statisticky  signifikantnímu prodloužení PFS (7,4 měsíce vs. 3,2 měsíce) a zlepšení ORR (12 % vs.1,3 %) i klinického benefitu (stabilizace nemoci, parciální nebo kompletní odpověď po dobu více než 6 měsíců; 50,5 % vs. 25,5 %). Poprvé bylo prokázáno, že duální inhibice estrogenové signální dráhy inhibitorem aromatázy a dráhy PI3K/AKT/mTOR everolimem je efektivnější, než samotná hormonální terapie a vede ke zlepšení výsledků léčby u pacientek s hormon-rezistentním karcinomem prsu.

Literatura

1.  Kellie L Jones, Aman U Buzdar: Evolving novel anti-HER2 www.thelancet.com/oncology 2009
2. Petruželka.L.: Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně dependentních karcinomů Klin.Farmakoter.2010
3. Petruželka : Cílená molekulární biologická léčba karcinomu prsu. Referátový výběr z onkologie, 2006
4. Petruželka L: Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu Klin Farmakol Farm 2007
5. Petruželka L., Petruželková L.. Lapatinib. Farmakoterapie 495-507, 2008
6. Petruželka.L.Biologická léčba karcinomu Onkologie 2009
7. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2008
8. Petruželka Jak dál při selhání léčby trastuzumabem u metastazujícího HER-2 dependentního karcinomu prsu. Lékařské Listy 2009
9. Hortobagyi Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer: Updated results of the BOLERO-2 phase III trial. 2011 SABCS Updated late breaking abstract No. S3, 2011
10. Verma S, Miles D, Gianni L, et al: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advancedbreast cancer. N Engl J Med 2012
11. Baselga J, Corte´ s J, Kim SB, et al: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012
12. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al: Everolimus in postmenopausal hormone- receptorpositiveadvanced breast cancer. N Engl J Med 2012