Perspektivy inhibice buněčného cyklu syntetickými inhibitory cyklin-dependentních kináz.

Náš výzkum soustřeďující se na poznání molekulárních mechanismů účinku cytokininů v regulaci buněčného dělení prokázal, že přirozené rostlinné hormony cytokininy jsou obecně nespecifickými inhibitory živočišných cyklin-dependentních kinas, klíčových enzymů každé eukaryotické buňky, ve které regulují aktivitu řady proteinů buněčného cyklu. Za velmi závažné lze považovat skutečnost, že v řadě lidských nádorů jsou cykliny a cyklin-dependentní kinasy abnormálně regulovány. Pro první specifický inhibitor p34cdc2 odvozený od N6-benzylaminopurinu (BAP) byl navržen název olomoucin (OC). OC zadrží buňky na hranicích G1/S a G2/M, což je v souladu s hypotézou o převládajícím vlivu OC na CDK1 a CDK2. Inhibiční aktivita OC byla dále zvýšena modifikacemi na C2, C6 a N9 purinu, tzn., pozicích, které kontrolují vazbu k CDK1/2. Tento přístup vedl následně k vývoji nového, vysoce účinného inhibitoru CDK roskovitinu (ROSC, 6-(benzylamino)-2(R)/1-hydroxymethyl)propyl/amino-9-isopropylpurin, který vykazuje zvýšenou inhibiční aktivitu pro CDK1, vyšší selektivitu pro určité CDK, zvýšenou antimitotickou aktivitu v G1/S a G2/ M přechodu buněčného cyklu a mnohem silnější protinádorové účinky.Objev olomoucinu stál na počátku vývoje nové generace protinádorových látek založených na specifické inhibici proteinkinas homologních s CDK1/2 (obr.1). Následný vývoj vedl k vývoji dalších, mnohem účinnějších a specifičtějších inhibitorů CDK 1/2, jakými jsou např. roskovitin, bohemin a purvalanol A. Roskovitin končí 2B. fázi klinického zkoušení a testuje se v několika evropských zemích a v USA v multicentrické studii. SeliciclibŇ byl zkoušen na nádorech prsu a plicních nádorech v kombinaci se standardní chemoterapií. V průběhu zkoušení byly prováděny následující experimenty: (1) testování použití Seliciclibu v kombinaci se dvěma cytostatiky (gemcitabinem a cis-platinou) na malobuněčný karcinom plic; (2) testy použití Seliciclibu u rozvinutých nádorů prsu v kombinaci se dvěma dalšími léčivy (kapecitabinem a orálně podávaným „prodrug“ 5-fluorouracilem).

Obr. 1. Chemické struktury 6-benzylaminopurinu (BAP),
olomoucinu, boheminu, roskovitinu, olomoucinu II a E.2.G.G.
(z leva do prava).

Vedle inhibice CDK1/2 jsme se soustředili i na vývoj inhibitorů CDK7/9, které reprezentuje olomoucin II a dále na vývoj protinádorových chemoterapeutik kombinujících inhibici CDK s antimikrotubulární aktivitou - E.2.G.G. (obr.1). Tyto látky mají mnohem zajímavější protinádorový potenciál.

Práce je podporována granty: MSM 6198959216 a GAČR
301/05/0418.