Předoperační chemoradioterapie s kapecitabinem u lokálně pokročilého karcinomu rekta – reálná cesta ke zvýšení R0 resekcí a záchovných operací konečníku

V celosvětových statistikách v incidenci nádorů konečníku zaujímáme prvenství. Moderní léčba spočívá v multidisciplinárním přístupu. V případě absence vzdálených metastáz je chirurgická léčba stále nejdůležitějším způsobem léčení rektálního karcinomu. Cílem je dokonalé odstranění makroskopicky patrného nádoru (dosažení R0 resekce), někdy i za cenu multiviscerální resekce. Lokoregionální recidivy po kurativních operacích zůstávají velkým problémem. Výskyt ovlivňuje mnoho faktorů, zejména extramurální penetrace nádoru, pozitivita metastáz v lymfatických uzlinách, grading, venózní nebo lymfatická invaze, nedostatečná vzdálenost resekční linie od tumoru. Vzhledem k vysokému procentu lokálních recidiv i vzdálené diseminace se pooperační chemoterapie s 5-fluorouracilem a radioterapie stala standardním doporučením pro léčbu nádorů rekta klinického stádia II a III. Randomizované klinické studie prokazují významné snižení incidence lokálních recidiv a zlepšení přežití pacientů. Pozornost se v poslední době u lokálně pokročilých karcinomů rekta (stadium T3,T4 nebo N+) zaměřila na strategii konkomitantní aplikace předoperační radioterapie s cytotoxickými látkami. Potenciální výhodou předoperační léčby je nižší akutní toxicita, zvýšená radiosenzitivita oxygenovaných buněk, lepší průnik cytostatika do nádoru s intaktním cévním řečištěm, předpoklad prevence vzniku rezistentních nádorových buněčných klonů, eliminace případných vzdálených mikrometastáz. Regrese primárního nádoru předoperační léčbou zvyšuje podíl sfinkter šetřících operací
S cílem zvýšit procento R0 resekcí a snížit počet mutilujících abdominoperineálních amputací rekta (APER) bylo vypracováno v MOÚ léčebné schéma předoperační konkomitantní radioterapie s novým chemoterapeutikem – orálním kapecitabinem (XELODA®) selektivně se konvertujícím na cytotoxický 5-FU v nádorových buňkách. Před plánovaným zařazením do studie je proveden přesný staging, který zahrnuje stanovení lokálního rozsahu primárního nádoru (podle endorektálního sonografického vyšetření – TRUS a CT pánve) a vyloučení vzdálených metastáz (podle RTG plic, CT břicha a pánve, event. UZ jater). Do protokolu klinického sledování bylo od října 2001 do ledna 2004 zařazeno 53 pacientů, kteří splňovali níže uvedená vstupní kritéria: histologicky verifikovaný rektální adenokarcinom, cT3-4, a/nebo N+, věk 18-75 let, ECOG PS 0-2, normální hematologické a biochemické parametry. Kapecitabin v dávce 825 mg/m2 je podáván dvakrát denně den 1.-38. konkomitantně s radioterapií standardní frakcionací na oblast pánve 5x1,8 Gy/týden do dávky 45 Gy s následným cíleným doozářením objemu nádoru 3x1,8 Gy do celkové dávky 50,4 Gy.
K 31. 1. 2004 byla léčebná odpověď a toxicita hodnocena u 41 pacientů: 29 mužů, 12 žen, medián věku činil 59 let. K danému datu byl medián sledování 16 měsíců. Úmrtí nebylo dosud zaznamenáno u žádného z nemocných. V 83 % se jednalo o karcinomy rekta klinického stádia III, dle TRUS s detekcí patologických regionálních mízních uzlin. Z histologických podtypů adenokarcinomu převažovaly tubulární karcinomy. Vzdálenost od anodermální linie měřená rigidním rektoskopem byla následující: dolní rektum (0-5 cm) u 14 pacientů, střední rektum (5-10 cm) u 24 pacientů, horní rektum (>10 cm) u 3 pacientů, tabulka č. 1. Původně plánovaná dávka kapecitabinu byla podána 34 pacientům (83%), u 7 pacientů byl režim zkrácený o 1 týden z důvodu myelotoxicity. Zkrácení radioterapie o týden bylo nutné u 2 pacientů (5%). Příčinou byla závažnější radiační dermatitida nebo průjem. Kumulativní toxicita 3. stupně byla zaznamenána u 15% pacientů, pouze u jednoho pacienta byla zaznamenána hematologická a slizniční toxicita 4. stupně. Chirurgický zákrok byl prováděn za 4-6 týdnů po ukončení neoadjuvantní chemoradioterapie. Tato doba vycházela z literárních údajů, když odezní akutní toxicita po ozáření a ještě se neprojeví chronické změny normálních tkání po ozáření. Současně se projeví maximální regrese nádoru. Radikální resekce nádorového rezidua byla provedena u 40 pacientů, amputace rekta u 16 (39%) pacientů a resekce tumoru se zachováním anu u 25 (61%) pacientů. Patologická kompletní remise byla verifikována u 9 (22%) pacientů. Mikroskopické reziduum v nádorovém resekátu bylo zjištěno u 7 pacientů (17%), celkem bylo dosaženo u 16 pacientů (39%) kompletní nebo téměř kompletní remise onemocnění. Při srovnání výchozí o klinického stadia cT s následným patologickým stádiem pT byla zaznamenána regrese u 28 ze 40 operovaných pacientů, tedy v 70%. Srovnání regionálních lymfatických uzlin bylo možné u 35 pacientů, downstaging byl zaznamenán u 29 pacientů (74%). K normalizaci iniciálně zvýšené hodnoty CEA došlo po skončení konkomitantní léčby u 9 z 11 pacientů (81%), tabulka č.2. U všech pacientů s vyjádřenou symptomatologií onemocnění došlo v průběhu léčby kvymizení nebo alespoň výraznému zmírnění těchto projevů.

Konkomitantní radioterapie s kapecitabinem je efektivní a bezpečná terapeutická volba u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta umožňující zvýšení počtu sfinkter šetřících operací. Zda představuje potenciál pro nahrazení dosud standardně užívaného radiosenzitizéru 5-FU je nutné ověřit randomizovanou klinickou studií.