SLC TRANSPORTÉRY JAKO POTENCIÁLNÍ PROGNOSTICKÉ A PREDIKTIVNÍ MARKERY U ADENOKARCINOMU PANKREATU

Východiska:

Přestože chemoterapie statisticky významně zlepšila celkové přežívání pacientů s karcinomem pankreatu, prognóza onemocnění zůstává infaustní. Rozvoj lékové rezistence výrazně limituje účinnost cytostatik a výsledky terapie. V současnosti je upřena pozornost na studium exprese transportérů cytostatik a jejich role v ovlivnění terapeutických výsledků či toxicity léčby. Gen SLC29A1 kóduje protein hENT1, který je schopen přenášet do buněk nukleotidy. Zvýšená exprese SLC29A1 byla popsána in vitro jako potenciální rozhodující faktor senzitivity pankreatických nádorových buněk ke gemcitabinu i 5-fluorouracilu (klíčovým cytostatikům léčby karcinomu pankreatu). U pacientů s resekabilním adenokarcinomem pankreatu léčených gemcitabinem v adjuvanci je jeho vysoká exprese spojena s delším celkovým přežíváním pacientů. Role ostatních členů SLC podrodiny v nádorové rezistenci karcinomu pankreatu jsou v porovnání s SLC29A1 mnohem méně probádány. Cílem naší práce bylo nalezení dalších zástupců SLC transportérů účastnících se transportu protinádorových léčiv jako potenciálních prognostických a prediktivních markerů u karcinomu pankreatu.

Soubor pacientů a metody:

V letech 2008–2013 bylo získáno 65 histologicky verifikovaných párových tkání od pacientů, kteří podstoupili radikální chirurgickou léčbu karcinomu pankreatu. Expresní profil SLC transportérů byl stanoven pomocí real-time qPCR. Exprese proteinů byly stanoveny metodou Western-blot a IHC.

Výsledky:

Nalezli jsme významnou upregulaci SLC22A3 v nádorové tkáni, zatímco exprese SLC22A1, SLC22A2, SLC22A11, SLC28A1, SLC28A3 a SLC29A1 je v adenokarcinomu pankreatu významně snížena. Navíc hladiny mRNA genů SLC22A1, SLC22A11 a SLC29A1 byly významně nižší u tumorů s přítomnou angioinvazí. Vyšší hladiny SLC22A1 a SLC28A1 byly nalezeny u pacientů s horším celkovým přežíváním. Pacienti léčení nukleozidovými analogy v adjuvanci a vyšší expresí SLC22A3 a SLC29A3 měli delší celkové přežívání ve srovnání s těmi s nízkou expresí těchto transportérů. Kombinace vysoké exprese SLC22A3 a nízké exprese ABCC2 byla nalezena u pacientů s delším celkovým přežíváním po radikální resekci a adjuvantní onkologické léčbě nukleozidovými analogy.

Závěr:

Vysoká exprese transportérů cytostatik se zdá být významným prediktivním markerem léčebné odpovědi. V případě karcinomu pankreatu se jedná zejména o již dříve studovaný SLC29A1 a SLC22A3. Exprese efl uxních transportérů rodiny ABC transportérů může dále ovlivňovat účinnost těchto léčiv.

Práce byla podpořena projektem: GAČR P301/ 12/ 1734 a Evropským fondem pro regionální rozvoj CZ.1.05/ 2.1.00/ 03.0076.