Konference: 2013 XXXVII. Brněnské onkologické dny a XXVII. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: XXVII. Základní a aplikovaný výzkum v onkologii
Číslo abstraktu: 290
Autoři: MUDr. Petr Müller, Ph.D.; Mgr. Eva Růčková; Mgr. Michal Ďurech, Ph.D.; Mgr. Filip Trčka, Ph.D.; Kateřina Křivánková; RNDr. Bořivoj Vojtěšek, DrSc.
Východiska:
Proteiny Hsp90 a Hsp70 patří mezi molekulární chaperony, které za pomoci ATP skládají a stabilizují konformaci ostatních proteinů. Chaperony tak udržují homeostázu proteinů v buňce a umožňují čelit stresu spojenému s denaturací proteinů. Buněčný stres způsobený nadprodukcí konformačně nestabilních proteinů je charakteristický i pro nádorové buňky. V důsledku genetické nestability produkují nádorové buňky celou řadu mutovaných onkogenních proteinů, které pro svou funkci vyžadují zvýšenou aktivitu chaperonů Hsp70 a Hsp90. Z tohoto důvodu jsou některé nádorové buňky plně závislé na zvýšené aktivitě chaperonu Hsp90 a jsou vůči jeho inhibici mnohonásobně citlivější oproti buňkám nenádorovým. Tohoto efektu v současné době využívá několik nových nízkomolekulárních inhibitorů Hsp90, jejichž účinek je testován v klinických zkouškách jako nový způsob protinádorové terapie.
Cíl:
Cílem naší práce bylo hledání změn v chaperonovém systému Hsp90, které vedou k hyperaktivaci tohoto chaperonu v nádorové buňce. Změny v expresi proteinů interagujících s Hsp90, jejich posttranslační modifikace a utváření multichaperonových komplexů tak mohou vést k definici nových biomarkerů umožňujících predikci odpovědi nádorové buňky na inhibici Hsp90.
Závěr:
V naší práci jsme ukázali, že chaperony Hsp90 a Hsp70 jsou v proliferujících nádorových buňkách uspořádány do multichaperonových komplexů, které umožňují stabilizovat řadu proonkogenních proteinů. Vlastnosti chaperonů podporující maligní fenotyp buňky jsou pak určeny změnou v expresi kochaperonů a jejich posttranslačními modifikacemi. Naše výsledky ukazují, že fosforylace Hsp70 a Hsp90 u nádorových buněk zabraňuje interakci s ubiquitin ligázou CHIP, která je zodpovědná za degradaci řady klíčových onkogenů. Exprese jednotlivých proteinů cha-peronového systému a jejich posttranslační modifikace odráží aktivitu chaperonů v nádorové buňce a detekce jejich změn může v budoucnu sloužit pro cílení léčby zaměřené na inhibici Hsp90 v nádorech.
Tato práce vznikla za podpory z grantů: GACR P301/11/1678, RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101 a IGA NT/13794-4/2012.
Datum přednesení příspěvku: 18. 4. 2013
