PROGNOSTICKÝ VÝZNAM HOT SPOT MUTACE GENU NOTCH1 U PACIENTŮ S CHRONICKOU LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIÍ A SOUVISLOST S MOLEKULÁRNĚ BIOLOGICKÝMI MARKERY ONEMOCNĚNÍ

Konference: 2015 XXXIX. Brněnské onkologické dny a XXIX. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky

Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie

Téma: XXX. Základní a aplikovaný výzkum v onkologii

Číslo abstraktu: XXX/ 166

Autoři: Mgr. Barbara Kantorová; RNDr. Jitka Malčíková, Ph.D.; Mgr. Veronika Navrkalová; Barbara Vonková; Eva Vávrová; Mgr. Hana Skuhrová-Francová; Mgr. Eva Divíšková; prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc.; Mgr. Karla Plevová (roz. Malinová), Ph.D.; MUDr. Martin Trbušek, PhD; RNDr. Alexandra Oltová; MUDr. Yvona Brychtová, Ph.D.; prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.; prof. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D.

Východiska:

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) představuje v řadě západních zemí jednu z nejčastěji diagnostikovaných leukemií dospělých. Prognóza CLL a následná cílená léčba pacientů jsou ovšem dodnes komplikovány nejasnou etiopatogenezí a variabilním klinickým průběhem onemocnění. Progrese CLL a rezistence pacientů na konvenčně podávanou chemoimunoterapii byly v nedávné době asociovány také s výskytem aktivující hot spot mutace p.P2514Rfs*4 v transkripčním faktoru NOTCH1. Cílem studie bylo stanovit význam této mutace u CLL s ohledem na ostatní prognostické markery onemocnění.

Materiál a metody:

Přítomnost mutace c.7541_7542delCT (p.P2514Rfs*4) genu NOTCH1 byla vyšetřena u 462 pacientů s CLL pomocí přímého sekvenování; u 91 pacientů byla sekvenační analýza doplněna alelově specifickou PCR. Korelace mezi výskytem NOTCH1 mutace a mutačním stavem genů IGHV, rekurentními cytogenetickými aberacemi a mutacemi genů TP53 a SF3B1 byla zhodnocena pomocí Fisherova exaktního testu. Vliv detekované NOTCH1 mutace na délku přežívání pacientů a dobu do první terapie byl stanoven pomocí long-rank (Mantel-cox) testu.

Výsledky:

Mutace c.7541_7542delCT genu NOTCH1 byla detekována celkem u 15 % (68/ 462) vyšetřených pacientů; u sedmi z těchto pacientů byla na základě opakované sekvenační analýzy prokázána selekce NOTCH1 mutace v průběhu onemocnění. Přítomnost NOTCH1 mutace velmi silně korelovala s nemutovaným stavem genů IGHV (p < 0,0001) a výskytem trizomie chromozomu 12 (p < 0,0001) a byla také častěji detekována u pacientů po podání chemoimunoterapie než u neléčené CLL (24 % vs. 14 % pacientů; p = 0,0784). V souvislosti se zařazením vysokého počtu pacientů s rizikovou CLL do analyzovaného souboru byly rovněž u 26 NOTCH1-mutovaných vzorků prokázány souběžné mutace genů TP53 (n = 20) a SF3B1 (n = 6). Nezávisle na výskytu těchto genových aberací ve vyšetřované kohortě byla přítomnost mutace c.7541_7542delCT genu NOTCH1 asociována s výrazně zkráceným celkovým přežíváním pacientů (p = 0,028) a krátkým časem do podání první terapie (p = 0,0162). V případě analýzy podskupiny 303 pacientů s výlučně nemutovaným stavem genů IGHV ovšem tato souvislost ztratila statistickou významnost v důsledku značného počtu TP53 aberantních vzorků (n = 80) u pacientů bez průkazu NOTCH1 mutace.

Závěr:

Výskyt mutace c.7541_7542delCT (p.P2514Rfs*4) genu NOTCH1 je spojen s nepříznivou prognózou CLL, která by ovšem měla být posuzována také v kontextu ostatních markerů onemocnění.

Studie byla podpořena VaVPI MSMT CR CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0068 (CEITEC), MUNI/ A/ 1180/ 2014.

Datum přednesení příspěvku: 9. 4. 2015