Prognostický význam mutačního stavu genu TP53 u pacientů s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií – význam monitorováni obou alel.

B-buněčná chronická lymfocytární leukémie (B-CLL) je maligní onemocnění s heterogenním klinickým průběhem postihující starší populaci. Mezi významné prognostické markery patří přítomnost aberací v genu TP53, vyskytující se u 10-15 % pacientů. Nádorový supresor p53 je klíčovým regulátorem buněčného cyklu a apoptózy. Přítomnost aberací genu TP53 vede u B-CLL pacientů k agresivnějšímu průběhu onemocnění a k rezistenci na terapii. Gen TP53 bývá ve většině případů inaktivován delecí jedné a mutací druhé alely, ovšem vyskytují se též samostatné delece či mutace bez poškození druhé alely. Rozdíl v prognóze pacientů nesoucích inaktivaci obou alel a pacientů s poškozením jedné alely není dosud objasněn. Cílem naší studie bylo stanovení přítomnosti jednotlivých aberací (delece, mutace, kombinace obou) v genu pro p53 u pacientů s B-CLL a sledování jejich vlivu na průběh onemocnění a potřebu léčby. Delece v lokusu TP53 (17p13.1) byly detekovány interfázní FISH a mutace v genu byly vyhledávány pomocí kvasinkové funkční analýzy FASAY s následnou sekvenací templátů z kvasinkových kolonií nesoucích mutovaný TP53 gen. Z 360 vyšetřených B-CLL pacientů byly u 12% nalezeny patologické změny v genu TP53. Většina pacientů s TP53 aberacemi (58%) měla kompletní inaktivaci obou alel (kombinace delece/mutace), ovšem poměrně velká skupina pacientů nesla samostatné delece (16%) nebo mutace 26%. Pacienti s inaktivací obou alel vykazovali nejhorší prognózu: 96% vyžadovalo chemoterapii, třetina z nich zemřela do dvou let od diagnózy a v této skupině pacientů bylo také nejkratší celkové přežití. Oproti tomu u pacientů s abnormalitami jedné alely byla nutnost léčby výrazně nižší (65%), žádný z nich do dvou let od diagnózy nezemřel a jejich celkové přežití se statisticky nelišilo (p = 0,21) od pacientů bez TP53 abnormalit. Analýza statusu obou alel genu TP53 je u pacientů s B-CLL přínosná, neboť korelace mezi výskytem delecí a mutací v genu TP53 není absolutní, značná část pacientů nese inaktivaci jen jedné alely (samostatné delece nebo mutace) a tito pacienti mají lepší prognózu než pacienti s inaktivací obou alel.
Tato práce je podporována granty IGA MZ ČR NR8445-3/ 2005, NR8448-3/2005, NR9293-3, NR9305-3 a MŠMT ČR MSM0021622430