Protinádorová vakcína na bázi dendritických buněk u nemocných s mnohočetným myelomem.

Imunoterapie je jednou z perspektivních možností ovlivnění onkologických onemocnění. Zkouší se také buněčná imunoterapie s využitím dendritických buněk jako klíčových buněk při prezentaci antigenu. Na našem pracovišti proběhla v letech 2006-2009 klinická studie fáze II, kdy byla nemocným s mnohočetným myelomem se stabilním onemocněním nebo s pomalou progresí bez nutnosti léčby podána autologní protinádorová vakcína na bázi dendritických buněk. Vakcína obsahovala dendritické buňky naložené autologním monoklonálním imunoglobulinem (MIg), Id-proteinem, který produkují myelomové buňky.

Každému z 11 pacientů zařazeným do klinické studie bylo podáno intradermálně celkem 6 vakcín v měsíčních intervalech. Po dobu vakcinace a dalších 6 měsíců byla vyhodnocovaná klinická a imunologická odpověď na vakcínu.

Vakcína připravená podle podmínek správné výrobní praxe obsahovala dendritické buňky, které byly kultivované z mononukleárních buněk periferní krve pacienta po dobu 9 dní. 6. den kultivace byly naloženy autologním Id-proteinem izolovaným z plazmy pacienta metodou afinitní chromatografie podle podmínek správné výrobní praxe. Po provedení testů bezpečnosti a jakosti byla vakcína splňující kritéria pro podání aplikována nemocnému. Vedle léčebné odpovědi byla hodnocena funkční charakteristika dendritických buněk pomocí imunofenotypizace na průtokovém cytometru, imunologická odpověď metodou ELISpot a kožním testem oddálené hypersenzitivity a hodnocením změn imunitního systému průtokovou cytometrií.

V průběhu 12-ti měsíčního sledování přetrvávalo u 73% (8/11) nemocných stabilní onemocnění a u 27% (3/11) nemocných došlo k progresi onemocnění. V průběhu celkové doby sledování s mediánem 33 měsíců (11-43 měsíců) zůstává dosud onemocnění stabilní bez nutnosti protinádorové léčby u sedmi nemocných. Medián zahájení následné protinádorové léčby byl 19,25 (13-23,5) měsíců od zahájení vakcinací. Vakcína byla velmi dobře snášena bez závažných vedlejších účinků. Imunologická reakce na vakcínu metodou ELISpot byla zaznamenaná u 54% (6/11) nemocných, u 36% (4/11) byla imunologická reakce na Id-protein vytvořená před podáním vakcíny a udržela se i v průběhu sledování. Kožní test Id proteinem byl pozitivní u 27% (3/11) nemocných, negativní rovněž u 27% (3/11) nemocných a 46% (5/11) nemocných mělo vytvořenou imunologickou paměť na Id-protein před zahájením vakcinací. V hodnocených parametrech flow cytometrického panelu nebyly prokázány významné změny v čase v žádné ze sledovaných populací. Výsledky imunologického hodnocení nekorelovaly s dalším vývojem nemoci.

Klinický vývoj nemoci skupiny vakcinovaných nemocných jsme porovnávali s kontrolním souborem nemocných. Kontrolní soubor sice nebyl randomizovaný, ale byl přirozeně vytvořený při výběru nemocných do studie, kteří tam nebyli zařazeni. Při statistickém porovnání nebyl prokázán významný rozdíl v zásadních parametrech stavu onemocnění (počet předchozích linií léčby, klinické stádium, doba od stanovení diagnózy, věk). U této kontrolní skupiny nemocných byla u 62% (8/13) zahájena protinádorová léčba během 12-ti měsíců, u 38% (5/13) nebylo zahájení protinádorové léčby nutné. Při porovnání obou skupin se tak zdá, že uplatnění vakcíny ve fázi zbytkového onemocnění může být přínosem k delší stabilizaci nemoci. Ačkoliv nebyl rozdíl 25% nemocných s nutností zahájení léčby (36% vs. 62%) statisticky významný z důvodu limitovaného počtu nemocných, numericky šlo o významný rozdíl.

Další optimalizace při vývoji protinádorových vakcín je nezbytná. Ty zůstávají vzhledem k minimálním nežádoucím účinkům a velkému potenciálu stále nadějnou možností boje proti nádorovým onemocněním. U mnohočetného myelomu, onemocnění s celkovou poruchou imunitního systému, je jejich použití problematické a doposud nebylo dosaženo v klinických studiích významného úspěchu.

Tato práce byla podpořena granty IGA MZČR NR8945, NR9225 a NS9871 a výzkumnými projekty MŠMTLC06027 a NPVII2B06058.