TITANOCENY JAKO PROTINÁDOROVÁ LÉČIVA

Konference: 2015 XXXIX. Brněnské onkologické dny a XXIX. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky

Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie

Téma: Postery

Číslo abstraktu: XXX/ 229

Autoři: Mgr. Lucie Koubková, Ph.D.; Mgr. Jindřich Karban, Ph.D.; Prof. RNDr. Jiří Pinkas, Ph.D.; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.; RNDr. Bořivoj Vojtěšek, DrSc.; Mgr. Roman Hrstka, PhD.

Východiska:

60.léta 19. století přinesla objev jednoho z nejúspěšnějších protinádorových léčiv – cisplatiny, které se dodnes používá v klinické praxi k léčbě karcinomu varlat, ovaria, hlavy a krku. Úspěch cisplatiny spustil vlnu syntézy a testování dalších látek ze skupiny organokovových sloučenin. Největším nedostatkem cisplatiny je časný rozvoj rezistence a vedlejší účinky postihující zejména ledviny a sluchový aparát, což se stalo dalším důvodem k hledání nových účinnějších a méně toxických derivátů platiny (karboplatina, oxaliplatina), ale i dalších organokovových sloučenin obsahujících jiné přechodné kovy.

Materiál a metody:

Byl analyzován set organokovových sloučenin s centrálním atomem titanu (titanoceny) a testován jejich účinek na ovariálních nádorových liniích (A2780 senzitivní k cisplatině, A2780cis se získanou rezistencí k cisplatině a SK-OV-3 mající vnitřní cisplatinovou rezistenci) pomocí MTT testu. Na základě výsledků MTT testu jsme vybrali tři titanoceny (dva účinné č. 14 a č. 15 a jeden neúčinný č. 22) ke studiu mechanizmu jejich působení. Výsledky byly srovnávány s cisplatinou. Byl analyzován účinek vybraných látek na proliferační aktivitu, distribuci buněk v průběhu buněčného cyklu a vliv těchto látek na změnu exprese proteinů sloužících jako markery stresu endoplazmatického retikula, apoptózy a autofagie pomocí imunochemických metod.

Výsledky:

Proliferační křivky po působení titanocenů a cisplatiny ukázaly, že sloučeniny č. 14 a č. 15 snižují proliferační aktivitu A2780, A2780cis i SK-OV-3 buněk ve srovnání se sloučeninou č. 22, která nevykazovala žádný antiproliferační efekt. Analýza buněčného cyklu po 24hodinovém působení titanocenů ve srovnání s kontrolou neprokázala významné změny v distribuci buněk v jednotlivých fázích buněčného cyklu na rozdíl od cisplatiny. Byla však prokázána schopnost titanocenů narušit homeostázu endoplazmatického retikula projevující se indukcí proteinu CHOP (C/ EBP homologous protein) vedoucí následně k buněčné smrti. Tento mechanizmus indukce buněčné smrti byl následně podpořen průkazem přítomnosti LC3-B II proteinu v autofagosomech, především po expozici buněk sloučenině č. 15.

Závěr:

Studované látky potvrdily důležitost výzkumu organokovových sloučenin, jenž by mohl vést k nalezení nových protinádorových látek s odlišným mechanizmem působení, než má cisplatina. Objevení nové účinnější a méně toxické struktury by mohlo být příslibem pro léčbu nádorů rezistentních k cisplatině.

Práce byla podpořena OP VaVpI – RECAMO CZ.1.05/ 2.1.00/ 03.0101 a NPU I (LO1413), MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a GAČR P206/ 12/ G151.

Datum přednesení příspěvku: 9. 4. 2015