Thymus (brzlík) je orgán uložený za hrudní kostí v přední části mezihrudí. Je tvořen kůrou (cortis) a dření (medula). Podkladem kůry i dřeně je síť (reticulum), která je vyplněna bílými krvinkami, lymfocyty. Hlavní funkcí thymu je tvorba lymfocytů závislých na brzlíku, které osidlují mízní uzliny a slezinu. Tyto lymfocyty převychovávají ostatní lymfocyty k vlastní imunitní reakci. Když thymus splní svou funkci a je plně zastoupen mízními uzlinami a slezinou, dochází k jeho fysiologickému zániku cca kolem 12.-14. roku věku. Ne vždy je fysiologický zánik brzlíku úplný, dochází k nedokonalému zániku thymu nebo jeho přetrvávání.
Thymomy a karcinomy thymu
Definice, histologické typy a klinická stádia
Thymomy jsou nádory z epiteliálních buněk thymu, které mohou a nemusí být prostoupeny nenádorovou lymfocytární složkou. Epiteliální nádory thymu, které ztrácí klasické rysy specifické pro tkáň thymu, se označují jako karcinomy thymu (thymomy typu C). S výjimkou těchto karcinomů thymu jsou thymomy poměrně pomalu se vyvíjející nádory, které mají tendenci spíše k lokálním recidivám než k metastázování. Dlouhodobé přežívání nemocných je obvyklé. Prognóza onemocnění závisí jak na histologickém typu, tak na klinickém stádiu nádoru.
Tab. 1. Histologické typy thymomů
| Typ | název | zastoupení | spojení s myasténií | prognóza |
| A | vřetenobuněčný a medulární | 4-7% | v 17% | 15 a více leté přežití 100% |
| AB | smíšený | 28% | v 16% | 15 leté přežití cca 90% |
| B1 | bohatý na lymfocyty kortikální thymom organoidní thymom |
9-20% | v 57% | 15 leté přežití cca 90% |
| B2 | kortikální thymom thymom z polygonálních bb | 20-36% | ... | 20 leté přežití 60% |
| B3 | epiteliální thymom atypický thymom dobře dif. carcinom th. |
10-14% | v 46% | ... |
| C | karcinom thymu | vzácně | 10 leté přežití 28% |
Tab.2 Dělení thymomů do klinických stádií dle Masaoky
| stádium | charakteristika |
| I | makroskopicky zcela opouzdřený nádor a zároven mikroskopicky bez prorůstání do pouzdra nádoru |
| II | makroskopicky prorůstání do okolní tukové tkáně nebo do pohrudnice mezihrudí nebo mikroskopicky prorůstání do pouzdra |
| III | makroskopicky prorůstání do sousedních orgánů (osrdečník, velké cévy, plíce) |
| IV A | rozsev na pohrudnici nebo osrddčník |
| IVB | metastázovaný nádor krevní nebo mízní cestou |
Výskyt, příznaky a diagnostika
Invazivní, tj. neopouzdřené a prorůstající thymomy a karcinomy thymu jsou relativně vzácné nádory, představují pouze 1,5% ze všech zhoubných nádorů. Většina nemocných bývá věku 40-60 let, u obou pohlaví je výskyt stejně častý. Asi 30% nemocných je zcela bez příznaků, nádor bývá náhodně zachycen při prostém snímku plic. Jiní nemocní trpí kašlem a příznaky překrvení horních cest dýchacích, při pokročilém nádoru i syndromem horní duté žíly spojeným s otokom krku a obličeje. S thymomy bývají poměrně často sdruženy autoimunitní choroby jako myasthenia gravis (až u 50% thymomů), polymyositis, lupus erytematodes, revmatoidní arthritida, thyreoitida, PRCA (nedostatek červených krvinek) a hypogamaglobulinemie. Naopak až 15% nemocných s myasthenií gravis (onemocnění spojené s nadměrnou unavitelností svalů, padáním očních víček, poruchami žvýkání a mluvení, někdy i dýchání) mívá thymom. Thymomy jsou rovněž spojeny s vyšším rizikem vzniku dalšího zhoubného nádoru.
V diagnostice se uplatní zobrazovací metody: prostý snímek plic, CT nebo magnetická rezonance, event. PET/CT. Potvrzení definitivní diagnózy odběrem vzorku nádoru je nezbytné.
Terapie
U dobře ohraničených thymomů (stádium I podle Masaoky) je chirurgické odstranění brzlíku s nádorem považována za dostačující způsob léčby. U nemocných s myasthenií gravis je vzhledem k možným komplikacím nutno zajistit specializovanou pooperační péči. V případě prorůstání nádoru do okolí či přilehlých orgánů ať mikro či makroskopické (st.II a III a některé IVa) je nutno chirurgický výkon doplnit následným zajišťovacím ozáření nezihrudí, obvyklá ložisková dávka je 50 Gy. U III klinického stádia snižuje ozáření mezihrudí frekvenci recidiv z 28 na 5%. Radioterapie se uplatní i při neúplné resekci nádorů. U metastázujících nádorů (st.IVA a IVB ) je metodou volby chemoterapie. Nejčastěji se používá kombinace ADOC (doxorubicin, cisplatina, vincristin a cyklofosfamid) s 92% odpovědí, PAC (cyklofosfamid, doxorubicin cyklofosfamid), nebo ifosfamid, cisplatina, etoposid. Zkušenosti s chemoterapií nejsou příliš rozsáhlé, vzhledem k malému výskytu nádoru mívají klinická zkoušení s chemoterapií kolem 30 nemocných.
U inoperabilních, místně pokročilých nádorů většinou začínáme léčbu chemoterapii s následnou chirurgickou resekcí a ozářením. Není-li chemoterapií dosaženo operability nádoru, následuje ozáření mediastina a teprve po té, lze-li, chirurgický výkon. Léčba recidiv závisí na dříve použitých léčebných metodách. Vzhledem k pomalému růstu nádoru a malé tendenci k metastázování se doporučuje, pokud je to technicky možné, chirurgicky odstraňovat jak případnou lokální recidivu, tak případné metastázy na pohrudnici, pokud jich není příliš mnoho.
S ohledem na dlouhodobou prognózu většiny nemocných a tendenci k vyššímu výkytu dalších zhoubných nádorů je třeba tyto pacienty dlouhodobě pečlivě sledovat.
Management recidiv
Recidivy epiteliálních nádorů thymu nejsou vzácné. Vyskytuji se v 10-15% po resekci nádorů všech stádií, průměrná doba vzniku recidivy je 5 let (3-7 let). Terapie recidivy má stejnou strategii jako léčba nově diagnostikovaného nádoru. Kompletní chirurgická resekce je opět nejlepším prognostickým faktorem. Histologický nález z resekátu recidivy se často posouvá k malignějšímu typu thymomu s menším zastoupením lymfocytů v nádoru. U neresekovatelných lézí je na místě chemoterapie. Lze zopakovat původní režim, pokud nebyla vyčerpána kumulativní dávka antracyklinů a pacient má dobré výsledky echokardiografie (pozor na předchozí ozáření mediastina). V druhé linii lze použít karboplatinu s paklitaxelem, platinu s etoposidem a kapecitabin s gemcitabinem. V dalších liniích je uváděn pemetrexed a p.o. etoposid.
Po selhání chemoterapeutických režimů je možno v indikovaných případech požádat zdravotní pojišťovnu o schválení dosud nehrazené biologické léčby nebo imunoterapie.
Nemocní s pozitivním vyšetřením somatostatinových receptorů metodami nukleární medicíny a nevhodní k chemoterapii, profitují z podávání analog somatostatinu.
Ve studii fáze II sunitinib prokázal kontrolu choroby a odpověď nádoru jak u thymomů (81%, 6%), tak u karcinomů thymu (91%, 26%). Proto je sunitinib možností off-label druholiniové léčby thymických karcinomů.
MTOR inhibitor everolimus ve studii fáze II prokázal u epiteliálních nádorů thymu 22% odpovědí nádoru 93% kontrolu. Everolimus je proto další off-label možností léčby refrakterních nádorů thymu.
U pacientů s pokročilým B3 thymomem nebo karcinomem thymu s progresí po chemoterapii byla zjištěna v rámci studie fáze II účinnost kombinace imunoterapie – avelumabu s antiangiogenním lékem axitinibem. V 34% tato léčba vedla ke zmenšení nádoru, v 56% ke stabilizaci onemocnění se 7,5 měsíce času do progrese onemocnění. Je potřeba pečlivě sledovat nežádoucí antoimunní vedlejší účinky.
U karcinomů thymu studie fáze II prokázala účinnost lenvatinibu s 9,3 měsíce času do progrese onemocnění.
Zařazení a schválení biologické léčby a imunoterapie do běžné terapie bude ještě vyžadovat ověření klinickými studiemi fáze III. O off label užití těchto léků lze požádat pouze pokud jsou předchozí možnosti léčby vyčerpány, nemocný je ve výborném biologickém stavu a má vyhovující laboratorní parametry. Imunoterapie je nevhodná, pokud má nemocný současně myasthenii gravis nebo jiné autoimunitní onemocnění.
Závěr
Onkologická klinika VFN a 1LF UK v Praze již 43 let spolupracuje s Myasthenickým dispensářem Neurologické kliniky VFN a 1LF UK a s III chirurgickou klinikou 1LF UK při poskytování komplexní péče o nemocné s thymomy. Za tu dobu počet sledovaných pacientů přesáhl stovku, číslo, které je srovnatelné se světovými sestavami. Vzhledem k nízkému výskytu nádoru je vhodné, aby při podezření na thymom byli nemocní buď odesíláni k léčbě do tohoto specializovaného centra, nebo byli s tímto centrem alespoň konzultováni. Před plánovaným chirurgickým výkonem pro podezření na thymom je vždy nezbytné pečlivé neurologické vyšetření k vyloučení myasthenie gravis, která může výrazným způsobem komplikovat pooperační průběh. Nemocní s myasthenií by měli všechny chirurgické zákroky podstupovat ve specializovaných centrech, která mají zajištěnou následnou specializovanou intenzivní péči.
